《Current Oncology》：Decision-Linked Multimodal Prediction in Non-Metastatic Rectal Adenocarcinoma
编辑推荐：
摘要专业翻译
非转移性直肠腺癌的治疗选择包括全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）、选择性放疗豁免、观察等待（watch-and-wait）以及错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR
摘要专业翻译
非转移性直肠腺癌的治疗选择包括全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）、选择性放疗豁免、观察等待（watch-and-wait）以及错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR）引导的免疫治疗。预测研究常常混淆病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）与临床完全缓解（clinical complete response, cCR）、影像学退缩、器官保留、局部再生长和生存期。本结构化叙事综述按临床决策和时间点评估多模态评估手段。研究人员检索了MEDLINE/PubMed、Embase和Scopus中2015年1月1日至2026年6月30日发表的文献，并以指南、引文追踪、早期里程碑式研究及单独确定的情境来源作为补充。证据围绕基线选择、再分期、术后风险和监测四个方面进行组织。研究人员建立了一个四级框架，用以区分证据成熟度与实施可行性。基线盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和错配修复/微卫星不稳定（mismatch repair/microsatellite instability, MMR/MSI）检测提供了最具可操作性的治疗前信息。影像学、内镜和直肠指检（digital rectal examination, DRE）的一致性结果仅在强化监测和及时挽救性手术的条件下支持临床完全缓解评估和观察等待。切除组织病理学确定了残留疾病和术后风险，但不能回顾性地证明手术豁免的合理性。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）仍是既定的辅助指标。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、影像组学、免疫和基质指标、分子特征及人工智能模型在独立指导治疗前仍需进一步验证。临床实用性取决于与明确决策、时间点和终点的对齐。最佳路径是在能够安全改变治疗时提供可行且经过验证的信息。
主体内容专业总结
1. 引言：为什么预测必须与决策相关联
直肠癌与结肠癌共享核心生物学特征，但盆腔解剖决定了其独特的治疗优先级，包括局部控制、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia, MRF）清除、括约肌保留和长期功能。治疗不再遵循长程放化疗（chemoradiotherapy, CRT）加全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）的单一序列。当前选择包括全程新辅助治疗（TNT）、选择性放疗豁免、临床完全缓解（cCR）后的观察等待，以及针对错配修复缺陷（dMMR）肿瘤的免疫治疗。cCR是基于盆腔磁共振成像（MRI）、内镜和直肠指检（DRE）一致性结果的多学科评估，可支持观察等待，但不能证明显微镜下肿瘤根除。临床预测应从待决决策出发，而非测试清单。病理学完全缓解（pCR）要求切除的原发肿瘤和区域淋巴结中无可存活癌，因此切除结果不能证明导致该结果的手术可以省略。预后标志物与结局相关，而治疗预测标志物根据标志物状态识别相对治疗获益的差异，需通过预设的标志物-治疗交互作用验证。可操作性还要求明确的阈值、及时的报告、有证据支持的干预措施以及安全实施的能力。多模态意味着结合与特定临床决策相关的互补信息，而非常规进行所有可用检测。当模态组合用于预测模型时，其附加价值应针对预设的标准治疗方案在独立患者队列中评估，并考察校准、区分能力和净获益。
2. 检索策略、范围与证据成熟度框架
本结构化叙事综述按临床决策点组织，检索了MEDLINE/PubMed、Embase和Scopus中2015年1月1日至2026年6月30日的文献。检索概念涵盖直肠癌联合新辅助或器官保留路径，以及组织病理学、影像学、内镜、MMR/MSI、CEA、ctDNA、免疫背景、分子特征、影像组学和人工智能。纳入指南、共识声明、随机或前瞻性研究、系统综述、荟萃分析和外部验证的生物标志物研究。仅限转移性疾病、仅结肠队列和未单独报告直肠结果的混合结直肠队列被排除。作者提出的四级框架描述了指定临床用途的证据，而非报告中的强制项目。第一级支持定义路径的选择或修改，如基线MRI和MMR/MSI。第二级涵盖既定的诊断、反应、预后或监测输入，包括肿瘤退缩分级（TRG）、新辅助后病理肿瘤-淋巴结-转移分期（ypTNM）、病理环周切缘（pCRM）、再分期MRI和CEA。第三级包括重复或外部评估的关联，但缺乏标准化或定义行动的证据。第四级为探索性或验证不足的用途。观察等待路径中的cCR一致性评估被归类为第一级，仅当路径包含知情患者咨询、结构化监测和及时挽救性手术时适用。术后ctDNA风险富集为第三级，但基于ctDNA排除局部残留疾病为第四级。
3. 不断演变的治疗范式与决策关联预测
德国CAO/ARO/AIO-94研究确立了术前CRT在局部控制和毒性方面的优势。后续试验针对不同目标：全身控制、放疗减少、治疗顺序和器官保留。RAPIDO研究在MRI定义的高风险疾病中，短程放疗后化疗降低了疾病相关治疗失败，但五年随访显示局部复发率高于标准治疗组。PRODIGE 23研究显示诱导改良FOLFIRINOX后CRT和手术改善了无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。STELLAR研究证明短程放疗联合化疗的DFS非劣效性，但未评估器官保留。CAO/ARO/AIO-12研究发现CRT后巩固化疗产生更高的pCR率，但TME是强制性的。OPRA试验评估了反应适应的器官保留策略，发现巩固治疗产生更高的五年TME-free生存率，DFS无显著差异。PROSPECT研究显示，在保留括约肌手术的选定候选者中，新辅助FOLFOX联合保留CRT用于反应不足与非劣效于常规CRT，但结果不应推广至不良解剖。观察等待以重复临床评估替代即时手术确认，OPRA和国际观察等待数据库支持选定反应者中的这一策略，大多数再生长发生在两到三年内。MMR/MSI检测识别出独特的治疗路径，PD-1阻断在未经治疗的局部晚期dMMR直肠肿瘤中产生持久cCR，使许多患者避免CRT和手术。
4. 反应终点不可互换
pCR是术后终点和试验基准，与良好预后相关，但并非DFS或OS的验证试验级替代指标。pCR增加不一定产生成比例的生存获益，且pCR不能排除隐匿性全身疾病。cCR支持器官保留评估，但仍是临床判断而非根除证明。黏膜愈合可能掩盖壁内或淋巴结疾病，MRI无法可靠区分无细胞黏液与含可存活癌的黏液。评估时间应记录相对于放疗和完整新辅助方案完成的时间。近cCR是暂时的，无进展时6-12周后重新评估可能澄清反应，但该指定不应超过放疗后六个月。MRI评估形态、纤维化、黏液、弥散受限、淋巴结、直肠系膜筋膜、壁外血管侵犯（EMVI）和肿瘤沉积，但间接估计活性。器官保留是后续结局而非完全反应状态。观察等待需要预设的监测方案和及时挽救。没有生物标志物独立预测cCR后无再生长或无远处复发的自由。ctDNA对孤立局部再生长具有不完善的敏感性。
5. 手术解剖和治疗质量作为情境预测因素
解剖和手术质量不是生物标志物，但影响治疗可行性和复发。基线MRI应确定肿瘤水平、与腹膜反折和直肠系膜筋膜的关系、括约肌或提肌受累以及邻近器官或盆腔侧壁扩展。手术质量应与肿瘤生物学分开考虑，相关变量包括直肠系膜切除平面、环周和远端切缘、术中穿孔和显微镜下切缘阴性（R0）切除。在MRC CR07试验中，直肠系膜平面、直肠系膜内平面和固有肌层平面手术后的三年局部复发率分别为4%、7%和13%。新辅助后经肛局部切除不同于观察等待和TME：它取样壁内疾病但不分期或清除直肠系膜淋巴结。GRECCAR 2器官保留试验入组了选定的小cT2-3低位直肠肿瘤良好反应者，并要求ypT2-3疾病进行完成TME。
6. 组织病理学：基线生物学与切除后残留风险
诊断活检确认腺癌并提供MMR/MSI评估的组织。切除病理确定可存活残留肿瘤、ypTNM、原发肿瘤退缩、pCRM、沉积、侵犯和直肠系膜切除质量。在分配ypT0前，应使用治疗前临床和影像信息定位治疗肿瘤床。pCR还要求检查所有可识别区域淋巴结后ypN0。无细胞黏液记录治疗效果但不是残留癌。原发肿瘤TRG和淋巴结退缩应分别评估。pCRM评估为可存活癌到墨染非腹膜化切除表面的最短距离，1mm或以下视为受累。肿瘤沉积是淋巴引流区中离散的结外可存活癌灶，无残留淋巴结组织或可识别的血管或神经结构。残留淋巴、静脉和神经周围侵犯与新辅助后复发、远处转移和较差生存相关。退缩拓扑为TRG添加空间信息，残留癌可能形成凝聚性腔面或壁内灶，或碎片化为分散在纤维化中的显微镜下巢。碎片化疾病可能保留在良性的黏膜疤痕下，逃避内镜或靶向活检。肿瘤出芽在治疗初治结直肠癌中细化pT1淋巴结风险和II期预后，但不预测治疗特异性获益。治疗前活检高出芽与较低pCR或降期率相关，方法学变异性排除了治疗选择。治疗后出芽必须与治疗相关碎片化区分。肿瘤-基质比（TSR）表达选定含肿瘤视野中的基质丰度，基质高为>50%，基质低为≤50%。治疗前TSR不等同于治疗后纤维化。免疫背景测量包括常规TIL计数、CD8免疫组织化学、Immunoscore Biopsy和切除为基础的Consensus Immunoscore，后者在切除结肠癌中经过国际验证，而非治疗直肠癌。
7. 整合MRI、内镜和影像组学与病理评估
基线盆腔MRI是第一级解剖风险评估，评估mrMRF、mrEMVI、T4扩展到邻近结构或内脏腹膜、低位直肠解剖、沉积和可疑淋巴结。高质量直肠MRI使用小视野T2加权成像，层厚≤3mm，平面内分辨率<1×1mm，在矢状面和肿瘤对齐的轴位冠状面采集。弥散加权成像（DWI）应结合表观弥散系数（ADC）图解释。结构化报告应记录肿瘤水平和范围、腹膜反折、MRF、EMVI、沉积、淋巴结发现和置信度以及低位肿瘤的括约肌-提肌关系。MRF在MRI上视为受累当原发肿瘤、EMVI、不规则肿瘤沉积或具有囊外扩展的淋巴结位于其1mm内。再分期MRI为第二级，必须与基线影像比较。T2形态、一致的DWI高信号和ADC低信号、淋巴结反应、ycMRF、ycEMVI和沉积为整合反应评估提供信息。淋巴结再分期特别不确定，因为萎缩和纤维化可能隐藏残留转移。详细的ycT分配在完全或近完全反应者中不可靠，mrTRG单独缺乏足够敏感性建立pCR或选择观察等待。内镜评估黏膜疤痕、毛细血管扩张、溃疡、结节和残留肿块；DRE增加可触及异常、固定和狭窄的评估。活检结果具有不平等的含义：阳性活检确认癌，而阴性浅表样本不能排除深部或碎片化疾病。影像组学仍是第三级研究手段，需要终点匹配的开发、IBSI合规处理、稳健分割、外部验证、校准和与标准临床-MRI评估的比较。
8. 临床决策中的分子、免疫和循环生物标志物
MMR/MSI是最可操作的基线分子评估。治疗前活检应进行四蛋白MMR免疫组织化学（IHC）和/或验证的MSI检测。异常结果应提示适当的Lynch综合征评估，但不建立种系疾病。治疗前组织是首选，因为新辅助治疗可能改变MSH6表达。II期研究支持PD-1阻断后的持久cCR，免疫治疗优先护理在适当环境中获得指南认可。CEA是相对廉价的第二级辅助指标，用于基线和监测，但其敏感性和特异性不足以独立建立完全反应、确认复发或指导治疗。ctDNA解释取决于采样时间和预期用途。术后阳性与复发密切相关，为第三级，但ctDNA引导干预改善直肠癌结局的证据不足。治疗前检测、治疗中清除、TNT后持续和术后阳性代表不同状态。阴性结果不能可靠排除壁内或淋巴结疾病，或证明手术豁免或减少盆腔监测合理，这些用途仍为第四级。在NOMINATE中，ctDNA仅检测到五个局部再生长中的两个。大多数其他分子指标仍为第四级。早期CRT时代关于增殖、凋亡、生长因子、氟尿嘧啶代谢和DNA修复的研究规模小且不一致。KRAS突变与较低pCR相关，联合KRAS/TP53突变与残留淋巴结疾病相关。转录组分析确定了直肠特异性亚型，但仍是生物学或预后分类而非验证的反应选择器。2026年涉及3354名患者的15项研究荟萃分析将KRAS突变与较低pCR几率相关联（OR 0.48, 95% CI 0.32-0.70），由外显子2驱动，但未确定验证的替代方案。
9. 人工智能和多模态模型：从性能到可部署性
AI模型应指定目标人群、预测时间、终点和预期行动。pCR预测、cCR评估、出芽量化和复发预测是不同的任务。由于pCR在观察等待期间不可观察，仅切除数据集不能验证非手术选择的模型。大多数MRI-AI研究仍是回顾性的，外部测试有限。开发应锁定资格、预测因子可用性、预处理、分割、特征提取、插补、阈值和结局。同一患者的所有图像、切片、块、载玻片和时间点必须保持在相同数据分区中。仅AUC不足，报告应包括校准、临床相关敏感性和特异性、不确定性和合理阈值下的表现。独立评估应将多模态模型与预设标准治疗模型比较，并评估相对于标准治疗和适当治疗所有/治疗无策略的净获益。IBSI标准化影像组学特征，CLEAR支持影像组学报告，RQS 2.0评估准备度。TRIPOD+AI解决预测模型报告，PROBAST+AI评估偏倚和适用性。DECIDE-AI解决早期现场临床评估，CLAIM用于医学影像AI报告，FUTURE-AI用于部署，STARD-AI用于诊断准确性。可迁移性要求跨机构、扫描仪、协议和病例组合的测试。预测因子必须在预期决策时间可用，后期病理或ctDNA不能进入基线模型。
10. 资源可变实施与伦理
证据成熟度和可行性必须分开评估。临床实用性取决于获得可靠结果并交付其支持的干预。最低路径包括组织学确认和结构化报告、治疗前MMR/MSI检测、专用盆腔MRI、完整结肠评估、胸腹CT、基线CEA、体能和患者优先级评估、多学科审查和治疗匹配的监测。资源驱动的省略、替代和延迟应记录和缓解。在资源受限系统中，加强这些基础通常比过早引入广泛测序、ctDNA或人工智能带来更大获益。撒哈拉以南非洲系列描述相对年轻病例组合和异质性结直肠癌发现，但大多数系列规模小、回顾性、医院为基础、注释不完整且非直肠特异性。伦理可行性是临床实用性的一部分。观察等待需要知情接受不确定性、可靠监测和挽救通道。ctDNA咨询应解决假阴性和非定位阳性结果。AI需要代表性数据、隐私、公平、可解释性、本地校准和性能漂移监测。实施应分阶段进行并审计公平性。
11. 本综述的局限性
本结构化叙事综述优先考虑临床整合而非详尽效应估计。研究选择和证据映射由一位作者主导，未独立重复；未进行正式研究级偏倚风险评估。选择和解释偏倚仍可能存在。层级是作者衍生的判断，而非验证分数、正式GRADE评级或比较效果结论。来自研究基础设施有限的卫生系统的证据可能代表性不足。尽管存在这些局限性，该框架测试了生物标志物研究中常模糊的五个问题：测量在决策前是否可用？是否捕获相关生物学？终点是否与预期用途对齐？性能是否已外部验证和校准？结果能否在目标卫生系统中安全实施？
12. 研究与临床实施优先事项
未来研究应首先通过使用已发表的共识定义和明确的评估窗口来协调终点。应分别报告cCR、近cCR、持久器官保留、局部再生长、挽救成功、远处复发、DFS、OS和患者报告功能。病理研究应标准化肿瘤床采样、命名的TRG系统、淋巴结评估、pCRM测量、侵犯和沉积定义、无细胞黏液解释以及出芽、碎片化、TSR和免疫评分方法。ctDNA、影像组学和AI研究应测试标志物引导决策是否改善结局，而非仅测量与反应的相关性。对于每项第三级指标，研究者应确定既定临床角色的具体障碍。治疗指导声明需要前瞻性效用评估，因为错误可能导致不必要的TME、治疗不足、可避免的放疗或不安全监测。临床实施应优先考虑可靠的核心检测、多学科反应评估和审计监测，然后添加研究性技术。患者中心结局同样重要：器官保留可能减少造口相关和功能发病率，但涉及重复检查和不确定性。研究应比较决策路径而非孤立生物标志物。扩展到其他腺癌需要疾病特异性模块定义解剖、治疗背景、标本要求、生物标志物、阈值和随访。胰腺导管腺癌（PDAC）说明了这一区别，其基线评估区分可切除、临界可切除和局部晚期非转移性疾病，CA 19-9需要结合胆汁淤积和可能的非表达解释。
13. 结论
决策关联预测将每项评估与可影响治疗的时间匹配。基线MRI和MMR/MSI可重定向初始治疗。一致的MRI、内镜和DRE仅在强化监测和及时挽救条件下支持观察等待。切除病理定义残留疾病和术后风险，而CEA仍是辅助指标。ctDNA、影像组学和选定的免疫或基质指标有前景但不独立指导治疗；大多数分子特征和AI模型仍为探索性。优先事项是更好的治疗决策，而非更大的检测面板。评估应帮助避免不必要治疗、识别局部退缩下的持续全身风险，并在有效干预仍可能时检测再生长或复发。改进模型性能本身不能证明这些获益；必须在前瞻性决策路径中测试。相同的组织原则可支持其他腺癌，但预测因子、阈值和治疗规则需要单独的疾病特异性证据和验证。
