《Diagnostics》：From Non-Advanced Disease to Mast Cell Leukemia: Diagnostic, Morphologic, and Molecular Heterogeneity of Systemic Mastocytosis in a Single-Center Real-World Series
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背景/目的： 系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis, SM）是一种异质性克隆性肥大细胞肿瘤，需整合临床、生化、形态学、免疫表型和分子评估。本研究旨在表征不同疾病表型下SM的诊断和生物学异质性。方法： 研究人员回顾性分析了2018年至
背景/目的： 系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis, SM）是一种异质性克隆性肥大细胞肿瘤，需整合临床、生化、形态学、免疫表型和分子评估。本研究旨在表征不同疾病表型下SM的诊断和生物学异质性。方法： 研究人员回顾性分析了2018年至2022年间在一个中心诊断和管理的6例SM患者。分析了临床表现、器官受累、血清类胰蛋白酶浓度、骨髓形态学、免疫表型和分子发现、治疗及结局。结果： 该队列包括4名男性和2名女性，年龄16–86岁。5例患者出现皮肤表现，且常先于诊断。所有患者均有骨髓受累，伴有不同程度的肥大细胞浸润和异常CD25和/或CD2表达。血清类胰蛋白酶浓度范围为15.8至348 μg/L。最高浓度出现在患者5，其患有FIP1L1::PDGFRA阳性的髓系/淋巴系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和显著的系统性肥大细胞受累。相反，诊断为肥大细胞白血病（mast cell leukemia, MCL）的患者6，尽管骨髓和外周血广泛受累，其类胰蛋白酶浓度为28.5 μg/L。在5例患者中检测到KIT突变，而患者6检测为阴性。结论： 本系列研究强调了SM显著的临床和生物学异质性，以及血清类胰蛋白酶浓度、肥大细胞负荷、分子发现与疾病侵袭性之间可能存在的不一致性。准确的诊断和疾病特征描述需要多学科综合方法。
研究背景与问题
系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis, SM）是一种罕见的克隆性造血系统肿瘤，其特征为异常肥大细胞在骨髓等髓外器官中增殖和积聚。其临床表现谱广泛，从以肥大细胞介质相关症状为主的非进展期疾病，到以器官损伤、血液学并发症和生存期缩短为特征的进展期形式。SM的主要分子特征是KIT基因活化突变，尤其是KIT D816V。然而，肥大细胞负荷、血清类胰蛋白酶浓度、介质相关表现与临床侵袭性之间并不总是具有相关性。此外，进展期SM包括侵袭性系统性肥大细胞增多症、伴发相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（mast cell leukemia, MCL）。MCL是一种罕见且高度侵袭性的类型，其诊断因与其他髓系恶性肿瘤在形态学和免疫表型上的重叠而面临挑战。因此，通过真实世界的病例系列来详细阐述SM的诊断挑战和生物学多样性具有重要意义。
研究方法
这是一项在罗马尼亚锡比乌县急诊临床医院开展的回顾性、单中心观察性研究，纳入了2018年至2022年间诊断和管理的6例SM患者。研究人员通过多学科协作对患者进行评估。研究方法主要包括：1）临床与实验室评估：涵盖皮肤、胃肠道、骨骼、血液学表现及肝脾肿大等，并进行血清总类胰蛋白酶浓度测定；2）骨髓、组织病理学与免疫表型评估：通过骨髓穿刺涂片、活检、组织病理学、免疫组化和流式细胞术分析肥大细胞浸润、形态及CD117、CD25、CD2等标志物表达；3）分子分析：采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PCR）检测KIT D816V突变，并通过逆转录巢式PCR检测FIP1L1::PDGFRA融合转录本。
研究结果
3.1 队列特征： 6例患者（4男2女，年龄16–86岁）展示了广泛的临床病理谱。患者1–4被保守归类为非进展期SM，患者5患有FIP1L1::PDGFRA阳性髓系/淋巴系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和显著系统性肥大细胞受累，患者6为MCL。基线血清类胰蛋白酶浓度范围为15.8至348 μg/L，其中患者5最高，而患者6尽管病变广泛但浓度相对较低。
3.2 诊断路径与初始诊断挑战： 诊断过程涉及多个专科。例如，患者1的皮肤表现最初被误诊为荨麻疹或血管性紫癜，延迟约3–4年，最终通过甲苯胺蓝和吉姆萨染色重新评估皮肤活检才得以确诊。这凸显了常规组织病理学缺乏肥大细胞特异性染色的局限性。
3.3 临床表现与器官受累： 5例患者有皮肤受累。胃肠道、肝脾、骨骼和血液学表现差异显著。患者5表现为肝脾肿大、淋巴结病、骨溶解/硬化病变及全身症状。患者6出现胸腔积液、心包积液、腹水和呼吸衰竭。
3.4 实验室特征、生物标志物评估、骨髓形态学与免疫表型发现： 患者1–4的血常规基本正常，而患者5和6有明显异常。骨髓发现从局灶性不典型肥大细胞浸润（如患者1–4中的梭形I型细胞）到广泛的白血病性浸润（患者6中约65%的母细胞样细胞）。免疫表型方面，所有患者均表达异常CD25和/或CD2。患者6的流式细胞术鉴定出两个具有肥大细胞系分化特征的异常未成熟细胞群。
3.5 血清类胰蛋白酶、KIT状态与分子发现： KIT D816V突变在患者1–5中检出，患者6为阴性。患者5还检出FIP1L1::PDGFRA融合。值得注意的是，患者6的类胰蛋白酶浓度（28.5 μg/L）远低于患者5（348 μg/L），尽管前者白血病负荷极高，表明类胰蛋白酶与疾病侵袭性之间存在不一致性。
3.6 治疗与临床结局： 患者1–4接受对症治疗，随访期间病情稳定无进展。患者5接受米哚妥林治疗，但因骨折术后并发支气管肺炎和心肺功能恶化死亡。患者6接受地西他滨联合伊马替尼治疗，仅获得短暂改善，最终在诊断后约5个月死亡。
3.7 综合临床谱： 该队列展示了从以皮肤表现为主、骨髓受累有限的非进展期SM，到伴有广泛器官浸润和不良预后的侵袭性血液学表型的完整疾病谱。
讨论总结
该系列研究强调了三个临床相关发现：1）非进展期SM即使存在骨髓克隆性也可能保持稳定，强调了识别持续性皮肤表现并进行系统性评估的重要性；2）SM患者伴嗜酸性粒细胞增多时应进行分子检测，特别是FIP1L1::PDGFRA，这有助于识别具有治疗靶点的髓系/淋巴系肿瘤；3）MCL可能缺乏KIT D816V突变并模仿急性嗜碱性粒细胞白血病，需要整合形态学、免疫表型和分子评估。血清类胰蛋白酶浓度不应被视为肥大细胞负荷或疾病严重程度的独立替代指标。该研究的优势在于对一个中心内广泛SM谱系进行了全面描述，但局限性包括回顾性设计、样本量小、二代测序（NGS）数据缺失以及预后模型应用受限。
研究结论翻译： 本单中心系列研究阐明了系统性肥大细胞增多症从非进展期疾病到侵袭性血液学表型的显著临床和生物学异质性。器官受累、骨髓形态学、免疫表型、分子发现和血清类胰蛋白酶浓度的差异强调了依赖单一诊断参数的局限性。FIP1L1::PDGFRA阳性髓系/淋巴系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和显著系统性肥大细胞受累的病例凸显了分子检测对于准确分类和治疗决策的重要性。相反，KIT D816V阴性肥大细胞白血病的快速进展病程则揭示了未成熟肥大细胞增殖带来的诊断挑战，尤其是在将其与急性嗜碱性粒细胞白血病鉴别时。尽管存在小型回顾性队列的局限性，这些发现支持采用一种整合临床评估、组织病理学、免疫表型、血清生物标志物和分子检测的多学科综合方法，以改进疾病特征描述并指导个体化管理。
