《Diagnostics》：Beyond LDL-C: Biomarker-Informed Risk Assessment and Management of Residual Cardiovascular Risk in the Era of Precision Prevention
尽管强化降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件，但在达到指南推荐LDL-C目标的个体中，仍存在相当大的残余心血管风险。该残余风险反映了LDL-C降低未覆盖的生物学通路，仍是预防心脏病学的核心挑战。本叙述性综述审视三个相互重叠的领域：与富含甘油三酯脂蛋白残粒及过量含载脂蛋白B（apoB）颗粒相关的残余脂质风险；遗传决定的脂蛋白(a)[Lp(a)]介导风险；以及涉及NLRP3炎症小体（NLRP3）及下游白细胞介素-1β（IL-1β）与白细胞介素-6（IL-6）信号的残余炎症风险。包括apoB、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、残粒胆固醇、Lp(a)和高敏C反应蛋白（hsCRP）在内的互补生物标志物，可能有助于在LDL-C之外刻画残余风险表型，尽管其增量价值和对管理的影响随预后与因果证据强度及有效疗法可及性而变化。二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl，IPE）和低剂量秋水仙碱（low-dose colchicine）已在特定高危人群中显示心血管获益，而靶向载脂蛋白C-III（apoC-III）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和Lp(a)的疗法的心血管获益仍在评估中。近期3期研究结果进一步凸显了白细胞介素-6（IL-6）抑制心血管获益的不确定性。将互补生物标志物与随机结局证据支持的疗法整合，可能有助于实现更个体化的残余心血管风险降低策略。
1. Introduction
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球主要疾病负担，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为预防基石，但达标后仍有残余事件。本文聚焦残余脂质风险、脂蛋白(a)[Lp(a)]介导风险和残余炎症风险三个重叠域，评估互补生物标志物及机制特异性治疗。
2. Methods
本叙述性综述通过PubMed/MEDLINE、指南、随机试验、荟萃分析、共识声明和高影响力文献定向检索；检索概念涵盖残余心血管风险、残粒胆固醇、载脂蛋白B（apoB）、Lp(a)、高敏C反应蛋白（hsCRP）、炎症、二十碳五烯酸乙酯（IPE）、秋水仙碱、载脂蛋白C-III（apoC-III）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和白细胞介素-6（IL-6）抑制，文献更新至2026年8月；ChatGPT仅用于语言润色。
3. Defining Residual Cardiovascular Risk
残余心血管风险指既定危险因素适当管理和指南导向预防后仍发生或复发ASCVD事件的风险，应区别于治疗不充分或未达LDL-C目标。IMPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES显示强化降LDL-C后仍有残余事件；本文将其分为三个重叠生物学域。
4. Biological Mechanisms of Residual Cardiovascular Risk
4.1. Residual Lipid Risk
达到LDL-C目标后仍暴露于致动脉粥样硬化脂蛋白即残余脂质风险。富含甘油三酯脂蛋白（TRLs）残粒可进入动脉壁、促进巨噬细胞脂质蓄积和斑块进展；含apoB残粒的因果证据较强，但相关随机结局试验结果不一。apoB反映含apoB颗粒总数，可解释LDL-C与颗粒数不一致。
4.2. Lipoprotein(a)-Mediated Residual Risk
Lp(a)为含apoB的LDL样颗粒与载脂蛋白(a)[apo(a)]共价连接而成，浓度主要受LPA基因决定，常规降脂影响小。遗传和流行病学证据支持其与ASCVD因果相关；其氧化磷脂和apo(a)结构同源性可能参与炎症、内皮活化、钙化性主动脉瓣疾病及纤溶，但后者临床意义不确定。
4.3. Residual Inflammatory Risk
持续血管炎症可通过NLRP3炎症小体（NLRP3）及白细胞介素-1β（IL-1β）–IL-6–C反应蛋白（CRP）信号促进动脉粥样硬化。胆固醇结晶、氧化脂蛋白、细胞碎片、糖尿病和克隆性造血可激活炎症；免疫血栓形成和血栓炎症连接炎症与血栓并发症。抗炎试验支持炎症可调控，但获益不一致，且脂质与炎症通路互动。
5. Biomarkers for Identifying Residual Risk
5.1. Apolipoprotein B and Non-HDL Cholesterol
apoB是验证较充分的致动脉粥样硬化颗粒负荷指标，可在胆固醇与颗粒数不一致时补充LDL-C；2026美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南认为降脂成人测量apoB合理，但缺乏apoB指导策略优于常规血脂的随机证据。非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）反映所有含apoB脂蛋白胆固醇，在甘油三酯升高时尤其有用，已纳入部分治疗目标。
5.2. Remnant Cholesterol
残粒胆固醇（RC）为富含甘油三酯脂蛋白携带的胆固醇，常以non-HDL-C减LDL-C估算，常见于胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖和高甘油三酯血症，并与ASCVD风险相关。RC可补充评估该通路，但临床角色不如apoB/non-HDL-C确立，主要作为生物标志物而非既定治疗靶点。
5.3. Lipoprotein(a)
Lp(a)是遗传决定的含apoB脂蛋白和ASCVD因果通路标志物，指南建议成人至少测一次，尤其早发ASCVD、复发事件、家族性高胆固醇血症或早发钙化性主动脉瓣疾病者。发现升高应优化LDL-C等危险因素；目前不专门降Lp(a)，因尚无结局获益证据，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）单抗轻度降低，RNA靶向疗法降幅更大且仍在试验。
5.4. High-Sensitivity C-Reactive Protein (Residual Inflammatory Risk)
hsCRP是临床可用的残余炎症风险标志物，在稳定个体中提供超越LDL-C的预后信息，但应解释为风险标志而非直接因果靶点。一级预防中可作为风险增强因素；CANTOS提示治疗中hsCRP降幅与获益相关，但无随机试验确立hsCRP指导策略改善结局。
5.5. Emerging Biomarkers
GlycA、蛋白质组学、代谢组学、多基因风险评分（PRS）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）相关标志物可补充风险分层。GlycA与ASCVD和主要不良心血管事件（MACE）相关；蛋白质组风险评分改善风险区分；代谢组特征如支链氨基酸、氧化三甲胺（TMAO）和神经酰胺有增量价值但因果不明；PRS反映遗传易感而非动态风险；NETs标志物标准化有限。上述均需外部验证和增量效用证明。
5.6. Clinical Relevance of Biomarkers
这些标志物提供互补信息，临床解释取决于预后、因果和治疗可操作性证据。apoB和Lp(a)证据最强；RC和hsCRP有助于风险刻画但治疗选择作用较弱；新兴标志物仍主要处于研究阶段。
6. Therapeutic Strategies Targeting Residual-Risk Pathways
6.1. Targeting Residual Lipid Risk
残余脂质治疗应优先依据随机结局证据。IPE在他汀治疗且持续高甘油三酯血症患者中证据较强，REDUCE-IT中纯化二十碳五烯酸（EPA）使MACE约降低25%，但矿物油对照和EPA特异性效应仍有争议；非诺贝特类未一致获益，PROMINENT提示未降低含apoB颗粒负荷时甘油三酯/RC降低不转化为获益。脂蛋白血浆置换可用于严重难治性高胆固醇血症。
6.2. Targeting Residual Inflammatory Risk
hsCRP持续升高提示残余炎症表型。CANTOS证明IL-1β抑制可减少复发事件；低剂量秋水仙碱获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，COLCOT和LoDoCo2显示获益，2023美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）慢性冠心病指南支持适当患者考虑，但CLEAR-SYNERGY急性心梗后早期启用未显著降低主要终点。CIRT中甲氨蝶呤未降低炎症标志物或事件。IL-6直接抑制仍研究性，ziltivekimab的ZEUS 3期初步结果未显著降低MACE。
6.3. Targeting Lipoprotein(a)-Mediated Risk
Lp(a)升高目前以强化LDL-C降低和全面危险因素控制为主，脂蛋白血浆置换可用于高度选择且进展的ASCVD患者。pelacarsen、olpasiran、lepodisiran、zerlasiran等RNA疗法可大幅降低Lp(a)，muvalaplin为口服小分子；Lp(a)HORIZON、OCEAN(a)和ACCLAIM正在评估结局，结果前降幅仅视为生物标志物改善。
7. Clinical Application of Biomarker-Informed Risk Assessment and Management
7.1. A Biomarker-Informed Approach to Residual Cardiovascular Risk
达标后仍有风险者应按临床情境选择互补标志物：apoB和RC识别致动脉粥样硬化脂蛋白负荷，Lp(a)和hsCRP分别刻画遗传和炎症表型。指南认为特定成人测apoB合理；Lp(a)成人至少测一次；hsCRP仅在稳定患者解释并复查。
7.2. Integrating Biomarkers into Therapeutic Decision-Making
治疗决策应将标志物表型与相应证据等级干预相连：apoB持续升高可支持强化降脂；持续高甘油三酯血症或RC升高可考虑IPE（符合REDUCE-IT人群）；慢性冠心病适当患者可考虑低剂量秋水仙碱；Lp(a)升高应优化危险因素，高度选择者可考虑血浆置换；IL-6靶向仍研究性。无验证治疗意义的标志物仅用于风险细化。
7.3. Biomarker-Informed Clinical Framework
文章提出生物标志物指导框架，将标志物解释与按证据强度分层的治疗整合，强调机制特异性治疗在二级预防证据最强，一级预防较有限。
7.4. Practical Considerations and Current Limitations
apoB标准化且广泛可用；Lp(a)检测受apo(a)异构体和报告单位影响；hsCRP便宜但仅稳定患者解释。综合标志物指导策略优于常规LDL-C指导照护的前瞻性随机证据仍缺乏。
8. Future Directions
8.1. Emerging Mechanism-Specific Therapies
apoC-III和ANGPTL3靶向治疗可改善富含甘油三酯和含apoB脂蛋白，但结局获益未确立；olezarsen已获批降低家族性乳糜微粒血症综合征和严重高甘油三酯血症甘油三酯，但不等同于ASCVD风险降低。IL-6抑制仍研究性，ZEUS中性结果提示需结局验证；Lp(a) 3期试验将确定选择性降低是否成为结局验证策略。
8.2. Gene Editing and Durable Genomic Therapies
基因编辑可能为遗传性脂质紊乱提供持久治疗。VERVE-102靶向肝脏PCSK9，首次人体1期单次静脉给药产生剂量依赖且持久的PCSK9和LDL-C降低；ANGPTL3等靶点仍在开发。脱靶、递送特异性、免疫原性、永久基因组改变和长期安全性仍是障碍。
8.3. Multi-Omic Precision Cardiovascular Prevention
GlycA、蛋白质组、代谢组和PRS等有望改善风险分层，未来精准预防可能将其与常规标志物和临床特征整合以个体化风险评估。
8.4. Biomarker-Guided Therapeutic Trials and Remaining Knowledge Gaps
需确定整合apoB、RC、hsCRP和Lp(a)与通路特异性治疗的策略是否优于常规LDL-C指导照护，并明确获益人群、阈值、目标、检测间隔、成本效果、治疗负担、依从性和健康公平。
9. Conclusions
强化LDL-C降低后残余风险仍通过脂质、遗传和炎症通路持续存在。apoB、RC、Lp(a)和hsCRP可刻画残余风险，但应按预后、因果和治疗可操作性证据解释。当前应优先结局验证的干预，避免假定标志物改善必然转化为事件减少；未来需证明识别和治疗残余风险通路可改善结局。
