幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）阳性与定量尿素呼气试验DOB值同脂质及炎症表型的关联：两项健康体检队列及多源观察数据的探索性研究

《Pathogens》：Helicobacter pylori Positivity and Quantitative Breath-Test Values in Relation to Lipid and Inflammatory Phenotypes Across Multiple Observational Datasets

　　

定量尿素呼气试验（urea breath-test, UBT）值常被常规报告，但其在幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）阳性之外的系统性意义仍不确定。研究人员分析了来自两个健康体检队列的21,195名成人，区分检测阳性与阳性参与者中基线以上增量（delta-over-baseline, DOB）变异。研究人员采用校正模型、队列比较和错误发现率（false discovery rate, FDR）校正，并以公开血清学和胃表达数据集提供探索性比较。总体而言，5484名参与者检测为阳性。在合并分析中，阳性与较高的白细胞计数相关（校正差值，0.302 × 10⁹/L；95%置信区间（confidence interval, CI），0.249–0.355）。中性粒细胞计数也较高（0.199 × 10⁹/L；0.164–0.234），而高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）胆固醇较低（?0.029 mmol/L；?0.038至?0.019）。HDL关联在队列2中未明确复现。阳性范围内的关联随模型设定而变化，且未一致复现。在血清学数据中，额外校正吸烟和社会经济因素削弱了白细胞关联。在3670名有临床记录的阳性成人中，与编码脂肪肝、糖尿病或高血压的有序关联未达FDR显著，且估计仍不精确。胃表达数据支持局部炎症，但未建立感染与循环HDL之间的机制。阳性范围内的DOB未显示一致的系统性梯度。残余混杂和不精确的临床估计限制了解释；不显著结果并不确立等效性。这些发现既未验证DOB作为细菌负荷的测量，也未确立其增量预测价值。它们提供不足证据以将DOB幅度用于代谢风险评估或治疗优先排序。

研究背景方面，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染常见，是消化性溃疡病和胃癌的既定原因；非侵入性尿素呼气试验（urea breath-test, UBT）广泛用于诊断和根除确认，临床解释主要依赖诊断阈值，但该检测亦提供定量同位素读数，即基线以上增量（delta-over-baseline, DOB）。既往关于DOB与组织学细菌密度或胃炎评分相关性的报道存在，但与定量培养的比较对呼气试验值能否可靠量化细菌数量变化提出疑问；定量结果不一定测量细菌密度、毒力、系统性炎症负荷或疾病严重程度。关于H. pylori感染与血脂异常或系统性炎症的研究在暴露判定和研究设计上存在差异，UBT和组织学较直接评估活动性感染，而IgG血清学反映既往或当前暴露的免疫反应；多数研究比较感染阳性与阴性组，未在感染者中建立定量梯度。因此，研究人员在两个健康体检队列中评估两个相关但不同的问题：H. pylori检测阳性相关的系统性炎症和脂质表型差异，以及诊断阈值以上DOB值与系统性表型或编码现患疾病之间关联的稳定性；并采用阳性参与者限制类别、非线性模型、队列复现、分布分析和临床结局，另以两个NHANES血清学数据集作探索性比较。研究结论提示，UBT阳性与轻度白细胞差异相关，HDL负关联未在队列2明确复现，阳性范围内DOB未显示一致系统性梯度；这些数据不足以支持将阳性DOB幅度用于代谢风险评估或治疗优先排序，也未验证DOB作为细菌负荷测量或其增量预测价值。重要意义在于区分检测阳性与阳性范围内定量DOB的临床解释，并提示残余混杂、结局缺失和不精确临床估计限制因果或等效性结论。

关键技术方法（不超过250字）：研究人员采用回顾性横断面设计，分析两个健康体检队列：队列1为The Affiliated Huai’an No.1 People’s Hospital of Nanjing Medical University（2024年1—12月），队列2为Huai’an Hospital Affiliated to Yangzhou University, The Fifth People’s Hospital of Huai’an（2024年4月13日至2025年12月30日），共21,195名成人；以¹³C-UBT判定阳性（DOB>4‰）并按>4–15、>15–30、>30‰分层；采用校正普通最小二乘模型（HC3稳健标准误）、队列比较、FDR校正、分位数回归、重叠倾向加权、诊断阈值附近局部线性模型及阳性者限制性自然样条；探索性使用NHANES 1999–2000和NHANES III血清学数据、GSE60427胃黏膜表达数据、GSE202165和GSE243405上皮转录组数据及常规编码临床结局。

研究结果如下。3.1 参与者特征：描述性分析显示成人分析样本21,195名，其中5484名（25.9%）UBT阳性，阴性、>4–15、>15–30和>30‰组分别为15,711、2,400、1,830和1,254名；队列2空腹血糖缺失85.6%，仅891/6,170名成人有测量，且测量者较年轻和更常UBT阳性，提示血糖分析存在选择偏倚。3.2 UBT阳性与阳性范围内白细胞关联的主要分析：校正年龄、年龄平方、性别、BMI类别和队列后，阳性与较高WBC（0.302 × 10⁹/L；95% CI，0.249–0.355）和中性粒细胞（0.199 × 10⁹/L；0.164–0.234）相关，两个队列均观察到（合并q = 1.89 × 10^?28）；阳性参与者中DOB有序斜率不确定（WBC 0.024 × 10⁹/L每类别，p = 0.468；中性粒细胞0.039 × 10⁹/L，p = 0.070），较高DOB类别与最低阳性类别对比无单调模式且校正后不显著。3.3 支持性分布分析：分位数回归显示阳性状态与中位、75th和90th条件百分位WBC及中性粒细胞较高相关，六个对比经FDR校正后均显著；重叠加权平衡已测协变量后结果相似，支持状态关联对已测协变量稳健，但不解决未测混杂。3.4 支持性局部和非线性DOB分析：四个DOB窗口内诊断切点处未检测到局部生物标志不连续（所有q≥0.888）；阳性者中90th与10th DOB百分位中性粒细胞合并对比为0.149 × 10⁹/L（95% CI，0.045–0.252；q = 0.043），但omnibus样条检验校正后未显著（q = 0.076），队列特异百分位对比不显著，WBC和HDL百分位对比不确定，未一致复现非线性梯度。3.5 次要HDL分析及探索性生物标志物比较：合并分析中UBT阳性与较低HDL胆固醇相关（?0.029 mmol/L；95% CI，?0.038至?0.019；q = 9.79 × 10^?10），队列1为?0.036 mmol/L（?0.047至?0.025），队列2为?0.013 mmol/L（?0.030至0.003），未明确复现；四类别有序估计分别为?0.017和?0.004 mmol/L每类别；阳性参与者中合并有序HDL斜率为0.004 mmol/L每类别（?0.007至0.014；p = 0.492），不确定；其他趋势和二元表型见补充材料，葡萄糖趋势FDR校正后不显著但队列2缺失85.6%，易受选择偏倚影响。3.6 支持性和事后敏感性分析：排除WBC>10 × 10⁹/L、限制完整BMI记录或事后插补BMI后，合并状态关联持续；阳性内结果对模型设定敏感，省略BMI校正得到阳性HDL斜率0.017 mmol/L每类别（95% CI，0.006–0.028；q = 0.00845），排除WBC>10得到阳性中性粒细胞斜率0.045 × 10⁹/L（0.009–0.080；q = 0.0435）；近似E值有限，提示对未测混杂稳健性有限。3.7 常规编码临床结局探索分析：3670名有链接临床记录的UBT阳性队列1成人中，有序患病率比为脂肪肝0.972（95% CI，0.924–1.023；q = 0.833）、糖尿病0.983（0.752–1.284；q = 0.953）、高血压0.998（0.920–1.081；q = 0.953），FDR校正后均不显著且估计不精确；糖尿病置信区间允许约25%低至28%高，未证明等效或评估未来风险。3.8 探索性跨暴露比较显示炎症发现不一致：NHANES 1999–2000中WBC差异从0.249 × 10⁹/L（95% CI，0.023–0.474）降至0.072 × 10⁹/L（?0.100至0.244；q = 0.482）当额外校正吸烟和社会经济因素，相同完整病例亦大幅下降；血清阳性者CRP和中性粒细胞不较高，完全校正NLR较低，与机构发现相反；HDL在NHANES 1999–2000较低（?0.065 mmol/L；?0.109至?0.021；q = 0.016），在NHANES III较低（?0.024 mmol/L；?0.037至?0.011；q = 0.0052）；血清学反映既往或当前暴露，不能直接复制活动感染UBT或阳性范围内DOB关联。3.9 探索性人胃黏膜表达：GSE60427中H. pylori阳性与较高固有NF-κB、细胞因子/趋化因子和白细胞募集模块评分相关；胃HDL重塑模块评分较高，主要由LIPG、SAA1、SAA2和PLTP驱动，胆固醇外流未增加，APOA1、LCAT和SCARB1校正后未显著改变；这些发现描述局部组织反应，不直接测量循环HDL重塑。3.10 探索性独立上皮表达：GSE202165和GSE243405显示感染条件下细胞因子/趋化因子和固有NF-κB模块重复激活，无一致HDL特异程序；htrA突变在GSE202165也激活炎症模块；支持局部炎症反应，但未建立循环HDL机制。

讨论部分总结：主要机构分析区分阳性相关差异与阳性UBT结果间定量变异。阳性与轻度白细胞差异相关，而HDL负关联未在队列2明确复现；阳性参与者中有序关联未显示一致系统性梯度。支持性非线性和敏感性分析在某些设定下识别中性粒细胞或HDL关联，提示模型依赖而非普遍无关联；NHANES、临床结局和转录组分析为探索性，事后精度和敏感性分析提供背景而非确证证据。残余混杂是白细胞发现的核心局限；NHANES中校正吸烟和社会经济因素使WBC关联在结局特异样本中降低约71%、在相同完整病例中降低约74%，估计可与无关联兼容；机构队列缺这些协变量，白细胞估计可能仍膨胀。HDL负关联在合并机构数据和两个NHANES血清学数据中观察到，但队列2未明确复现；队列间交互名义p = 0.008、FDR q = 0.109，仍存不确定性；省略BMI改变阳性内HDL结果，凸显模型依赖。人胃黏膜比较显示H. pylori阳性活检胃HDL重塑评分较高，由LIPG、SAA1、SAA2和PLTP驱动，表达模式符合局部炎症和急性期重塑；APOA1、LCAT和SCARB1未显著改变；独立上皮数据集重复激活炎症模块，而胆固醇外流和HDL重塑变化较不一致；这些发现支持局部胃炎症反应，但与循环HDL浓度或功能的联系仍未解决。优势包括两队列样本、区分阳性与阳性范围内DOB、队列特异估计和FDR控制。局限包括机构数据缺少吸烟、社会经济因素、酒精使用、饮食、近期感染、炎症性疾病、药物暴露、根除史和胃萎缩信息，无细菌密度或基因型直接测量，无法验证检测前用药限制依从性，队列2无连续BMI，葡萄糖仅891/6,170名（85.6%缺失）且测量者不同，临床结局基于常规编码、未独立裁定且仅一队列可用，小亚组和宽置信区间限制精度，NHANES IgG不能直接等同活动感染UBT或定量DOB，表达比较为探索性且未配对黏膜反应与循环HDL功能。研究结论部分翻译：H. pylori UBT阳性在两个队列中与轻度白细胞差异相关；HDL负关联未在队列2明确复现。阳性成人中定量DOB未显示一致系统性梯度，尽管部分关联依赖模型设定。残余混杂、结局缺失和不精确临床估计妨碍关于因果或等效性的结论。无一致系统性梯度不使诊断阈值无效，也不确立DOB不能反映黏膜细菌负荷。直接组织学或qPCR验证不可用。探索性胃表达发现支持局部炎症，但未建立循环HDL机制。这些数据不足以支持使用阳性DOB幅度进行代谢风险评估或治疗优先排序。