体重指数与肾功能的因果关联探究：基于组织分层的孟德尔随机化研究

《Genes》：Exploring the Causal Relationship Between Body Mass Index and Kidney Function: Tissue-Partitioned Mendelian Randomization

　　

背景：慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是一种主要的非传染性疾病，显著增加全球发病率和死亡率。孟德尔随机化研究（Mendelian randomization，MR）为体重指数（body mass index，BMI）增加对CKD具有因果影响提供了强有力的证据。然而，解析哪些具体机制与疾病发展最为一致仍具挑战性，组织分层的遗传分析可能为这一潜在生物学结构提供探索性见解。目标：采用组织分层MR，探究根据与脑或皮下脂肪组织基因表达的共定位优先排序的BMI相关遗传变异是否与肾功能表现出差异关联。方法：研究人员采用双样本单变量和多变量孟德尔随机化（multivariable MR，MVMR）方法，根据BMI相关遗传变异与脑或皮下脂肪组织基因表达的共定位情况对变异进行分层。研究人员利用了与BMI表现出共定位的脂肪组织和脑组织表达数量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL）集合（分别为88和141个SNP）。此外，还使用了基于肌酐和胱抑素C的eGFR（eGFR_crea；n = 1,004,040和eGFR_cys；n = 460,826）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN；n = 852,678）、eGFR下降（n = 343,339）以及CKD（定义为eGFR_crea < 60 mL/min/1.73m²；41,395例病例和439,303例对照）的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总统计数据，样本均为欧洲裔人群。结果：单变量MR显示BMI与CKD之间持续正相关（OR = 1.17，95% CI：1.1至1.23），并与eGFR_cys呈负相关（β = ?0.051，95% CI：?0.056至?0.047）。脑和脂肪组织工具化的BMI均显示出相似的效应量。然而，MVMR未提供证据表明在相互调整后任一组织分层的BMI组分与CKD（OR_adipose = 1.2，95% CI_adipose = 0.87至1.7，OR_brain = 1.18，95% CI_brain = 0.9至1.55）或其他肾功能性状存在可区分的关联。结论：虽然遗传预测的BMI与肾功能相关，但组织分层MR分析发现，根据脑或皮下脂肪组织基因表达优先排序的BMI遗传变异在MVMR中与肾脏结局未表现出可区分的关联。这些发现可能反映了共享的遗传结构、区分高度相关的组织分层BMI组分的能力有限，或检测二者之间适度差异的统计效能不足。

基于组织分层孟德尔随机化探究体重指数与肾功能因果关系的研究解读

一、研究背景与存在问题

肥胖（以体重指数（body mass index，BMI）≥ 30 kg/m²定义）是全球重大公共卫生挑战，与2型糖尿病、冠状动脉疾病和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）等多种慢性病密切相关。尽管传统观察性研究和孟德尔随机化研究（Mendelian randomization，MR，一种利用遗传变异作为工具变量推断因果关联的方法）已确立肥胖与CKD之间的因果关联，但其潜在机制复杂且尚未完全阐明。BMI作为衡量肥胖的常用指标，是受脂肪量、瘦体重及骨密度等因素影响的复合性状，这种异质性使得解析肥胖与疾病之间的生物学通路尤为困难。遗传学研究已鉴定出超过900个与BMI相关的基因座，其中多数变异在神经组织中高表达，提示大脑在食欲调节和体成分控制中的核心作用；另一些证据则强调脂肪组织，尤其是脂肪分布和脂肪库特异性效应在代谢健康中的重要性。为厘清脑与脂肪组织机制对肥胖及其代谢后果的相对贡献，Leyden等提出根据组织特异性基因表达特征对BMI相关变异进行分层。本研究将这一组织分层框架应用于肾脏功能结局，旨在探究依据脑或皮下脂肪组织基因表达共定位优先排序的BMI遗传工具是否与肾功能性状表现出差异关联，从而为BMI作为CKD危险因素的生物学结构提供探索性见解。

二、研究内容与主要结论

研究人员采用双样本单变量和多变量孟德尔随机化（multivariable MR，MVMR，即在同一模型中纳入多个暴露的MR扩展方法），利用与BMI共定位的88个皮下脂肪组织和141个脑组织表达数量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL，即影响基因表达水平的遗传位点）作为分层工具变量，基于欧洲裔人群的大规模GWAS汇总数据，评估BMI分层工具与六种肾脏功能结局（eGFR_crea、eGFR_cys、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、eGFR年下降率以及两种CKD定义）的因果关联。单变量MR显示BMI与CKD呈正相关（OR = 1.17，95% CI：1.1至1.23），与eGFR_cys呈负相关（β = ?0.051，95% CI：?0.056至?0.047），且脑与脂肪组织工具化BMI的效应量相似；但MVMR在相互调整后未发现任一组织分层BMI组分与肾脏结局存在可区分的关联。该研究首次将组织分层MR框架应用于BMI与肾脏功能的因果探索，提示BMI对肾功能的影响可能反映共享的遗传结构，也为未来基于更精细组织或细胞类型特异性工具的研究提供了假设生成依据。

三、主要关键技术方法

研究人员使用的主要方法包括：①基于贝叶斯共定位（coloc，一种用于评估两个性状是否共享因果变异的贝叶斯方法，后验概率PPA4 > 0.8）将BMI相关遗传变异按脑或皮下脂肪组织eQTL共定位证据进行分层；②双样本单变量及多变量MR，以乘性随机效应逆方差加权（inverse-variance weighting，IVW）为主要估计方法，辅以MR-Egger、加权中位数、加权众数及留一法敏感性分析；③条件F统计量、Cochran's Q统计量与MVMR-Egger截距分别评估工具强度、异质性和定向多效性；④采用Burgess框架评估暴露与结局GWAS样本重叠偏倚。数据来源方面，BMI GWAS来自GIANT联合UK Biobank（n = 681,275）；脑eQTL来自Qi等的meta分析（GTEx v6、CommonMind Consortium、ROSMAP，n = 1194）；皮下脂肪eQTL来自MuTHER与GTEx v8（n = 1257）；肾脏结局GWAS来自Stanzick等、Gorski等（CKDGen）、Pattaro等及Wuttke等。

四、研究结果

（一）单变量MR分析。基于全部915个BMI工具SNP（协调后909–914个）的分析显示，BMI与CKD（Pattaro定义）呈正相关（OR = 1.24，95% CI：1.15至1.34）；脑工具化BMI与CKD（Pattaro和Wuttke定义）的OR分别为1.25和1.29，脂肪工具化BMI对CKD（Wuttke）的OR为1.31。BMI与eGFR_cys呈负相关（β = ?0.051），脑工具化（β = ?0.05）与脂肪工具化（β = ?0.05）效应一致；两种组织工具化BMI对eGFR年下降率的影响方向一致（脑β = 0.07；脂肪β = 0.08）。脂肪工具化BMI与BUN相关（β = 0.018），而脑工具化估计值小且不精确（β = 0.005）；eGFR_crea未显示清晰关联。留一法分析显示结果不受单个变异驱动；MR-Egger截距在组织工具化分析中均与零兼容；样本重叠评估显示即使完全重叠，偏倚和I类错误率仍可忽略。

（二）MVMR分析。相互调整后，各结局估计方向与单变量一致但效应缩小，未发现脑与脂肪工具化BMI存在可区分关联，例如CKD（Pattaro）的OR_brain = 1.19（95% CI：0.81至1.73），OR_adipose = 1.12（95% CI：0.71至1.75）；脑工具化eGFR_cys估计为β = ?0.04，脂肪工具化为β = ?0.02，正式比较差值为?0.017（95% CI：?0.074至0.040，p = 0.554）。条件F统计量均大于10，弱工具偏倚可能性低。

（三）无证据支持可区分的关联。基于MendelVar本体论"精神健康疾病"与"代谢疾病"通路的敏感性分析结果方向一致：精神健康通路工具与CKD（Wuttke）（OR = 1.46）和eGFR_cys（β = ?0.05）相关，代谢通路对eGFR_cys有适度效应（β = ?0.03）；MVMR同样未发现可区分的关联。

五、讨论总结与结论翻译

讨论部分指出，BMI在单变量分析中与肾功能相关，脑与脂肪组织分层工具产生一致的效应量，提示两条通路贡献相当；MVMR中效应衰减表明相互调整后两组分不可区分。与既往在心脏代谢及癌症结局中观察到组织分层BMI差异关联不同，本研究未在肾脏结局中发现类似差异，可能反映肾脏作为整合性靶器官受多重上游通路（如血流动力学应激、氧化损伤、炎症、内皮功能障碍及激素失调）汇聚影响，难以归因于单一组织来源；且皮下脂肪组织工具不能代表内脏脂肪或异位脂肪沉积，并不能排除脂肪介导的肾脏损伤通路。研究优势包括首次将组织分层MR应用于BMI与肾脏功能关联、样本量大且基于共定位证据；局限包括欧洲裔人群为主、eGFR_crea受肌肉质量影响、eGFR_cys受脂肪量与炎症等非GFR因素影响、CKD仅基于eGFR阈值定义以及潜在的样本重叠。翻译研究结论：虽然遗传预测的BMI与肾功能相关，但组织分层MR分析未发现根据脑或皮下脂肪组织基因表达优先排序的BMI遗传变异在MVMR中与肾脏结局表现出可区分的关联；这些发现可能反映共享的遗传结构、区分高度相关的组织分层BMI组分的能力有限，或检测二者之间适度差异的统计效能不足。