摘要
背景：慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种在慢性肝病患者中快速进展且短期死亡率高的疾病，临床前研究表明，间充质干细胞来源的外泌体（MSC-exos）对其具有治疗反应性，外泌体给药可显著减轻肝损伤。为全面阐明该治疗效果的机制基础，我们对接受外泌体治疗的ACLF小鼠模型的肝组织进行了整合的miRNA和mRNA测序分析。方法：接受基于CCl4的慢加急性肝损伤方案的小鼠，通过尾静脉静脉注射生理盐水或间充质干细胞来源的细胞外囊泡（EV）制剂。通过差异表达、GSEA、功能富集、探索性LASSO特征选择和整合网络分析检测肝脏miRNA和mRNA谱。表达测量辅以细胞模型中的衰老相关转录本检测、Cat 3′UTR报告基因检测和CCK-8评估。结果：外泌体治疗显著激活了ACLF小鼠中长寿调控通路、线粒体自噬和谷胱甘肽代谢，同时伴随涉及滤泡辅助性T细胞、活化NK细胞和巨噬细胞亚群的肝免疫浸润的特征性重塑。肝损伤严重程度与mmu-let-7j和Mmp27呈正相关，与mmu-let-7f-2-3p和Tmem8b呈负相关。重建的miRNA-mRNA网络汇聚于FoxO信号介导的氧化应激、细胞衰老和自噬调控，其中FoxO/过氧化氢酶（Cat）被确定为核心调控因子。实验研究证实，间充质干细胞来源的外泌体下调肝细胞中的miR-7b-5p并增强Cat表达，同时减轻细胞衰老。结论：整合转录组分析揭示，MSC-exos通过miRNA-mRNA相互作用组重塑激活FoxO/Cat轴，从而在肝衰竭中协调抗氧化、促自噬和抗衰老效应，同时伴随免疫微环境重编程。这些发现为开发靶向肝脏疾病的外泌体治疗策略奠定了关键的理论框架。
