《Brain Sciences》：Amyloid PET Utilization and Diagnostic Yield Before and After Routine Plasma Oligomerized Amyloid-β Testing in a Memory Clinic
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背景/目的：血液生物标志物可能有助于优先筛选需要进行确证性淀粉样蛋白检测的患者。研究人员比较了血浆寡聚化淀粉样蛋白-β（oAβ）检测成为常规可用之前与之后两个记忆门诊时期之间淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）的应用情况与诊断产出。方法：这项回顾性、单中心、
背景/目的：血液生物标志物可能有助于优先筛选需要进行确证性淀粉样蛋白检测的患者。研究人员比较了血浆寡聚化淀粉样蛋白-β（oAβ）检测成为常规可用之前与之后两个记忆门诊时期之间淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）的应用情况与诊断产出。方法：这项回顾性、单中心、前后对照队列研究纳入了1125例因认知主诉进行的指标评估（660例为oAβ检测前时期；465例为oAβ检测后时期）。主要结局为PET诊断产出，定义为在接受18F-florapronol PET检查的患者中淀粉样蛋白阳性扫描所占的比例。次要分析评估了PET应用情况、每例淀粉样蛋白阳性病例所需的PET检查次数，以及在oAβ检测后时期内部，oAβ ≥ 0.78 ng/mL与后续PET使用之间的关联。结果：oAβ检测后时期与检测前时期相比，PET应用率无显著差异（10.1% vs. 7.7%；比值比[OR]，1.34；95%置信区间[CI]，0.89–2.03；p = 0.165）。oAβ检测后时期的PET诊断产出更高（78.7% vs. 33.3%；OR，7.40；95% CI，2.98–18.37；p < 0.001），在校正年龄和性别后该差异仍然存在（校正后比值比[aOR]，6.89；95% CI，2.74–17.29）。每例淀粉样蛋白阳性病例所需的PET检查次数分别为1.27和3.00。在oAβ检测后时期内部，oAβ ≥ 0.78 ng/mL与后续PET使用相关（aOR，2.78；95% CI，1.49–5.18），对缺失协变量进行多重插补后估计值相似。结论：常规引入oAβ检测后，淀粉样蛋白PET产出高于引入前，而PET应用未见显著增加。由于抗淀粉样蛋白治疗认知度和转诊实践也随时间发生变化，这一差异不能归因于oAβ检测本身，且更高的产出并不表明检测准确性的提高。这些发现支持对血液生物标志物引导的分诊策略进行前瞻性评估。
论文解读文章
一、研究背景与问题
随着靶向淀粉样蛋白-β（Aβ）的疾病修饰疗法（DMTs）如lecanemab的涌现，在疑似阿尔茨海默病（AD）患者中确证脑内淀粉样蛋白病理的临床重要性显著提升。在启动抗淀粉样蛋白治疗之前，必须确证淀粉样蛋白病理的存在，而淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）生物标志物仍是确定淀粉样蛋白状态的成熟方法。然而，淀粉样蛋白PET的高成本和有限可及性以及腰椎穿刺的侵入性，限制了它们作为一线诊断测试的常规使用。因此，血液生物标志物作为微创且易于获取的工具日益引起关注，可用于识别可能受益于确证性生物标志物检测的患者。
在目前可用的血液生物标志物中，血浆磷酸化tau217（p-tau217）单独或与Aβ指标联合使用时，已显示出识别脑内淀粉样蛋白病理的高准确性。然而在韩国，p-tau217检测仍仅限于研究用途，尚未商业化用于常规临床，因此在研究期间该检测在研究人员所在机构不可用。血浆寡聚化淀粉样蛋白-β（oAβ）通过寡聚化淀粉样蛋白-β多聚体检测系统（MDS-OAβ）进行测量，是一种替代性血液检测方法，可测量循环Aβ形成寡聚体的倾向，并已在韩国引入临床实践。既往研究显示，使用0.78 ng/mL临界值的MDS-OAβ阳性结果能以0.855的受试者工作特征曲线下面积区分淀粉样蛋白PET阳性；当MDS-OAβ与年龄、简易精神状态检查（MMSE）评分和载脂蛋白E（APOE）ε4状态联合时，该值升至0.926。这些发现提示MDS-OAβ可能作为指导后续确证性检测的初始筛查工具。
然而，在选定研究队列中展示的诊断准确性并不必然转化为常规实践中的临床实用性。常规可用的血浆oAβ检测是否伴随下游淀粉样蛋白PET使用和产出的变化，此前尚未得到充分表征。2023年8月，研究人员的记忆门诊将血浆oAβ检测纳入认知主诉患者的常规评估流程，这为比较其引入前后的PET模式提供了机会。
二、研究设计与主要技术方法
这是一项回顾性、单中心、前后对照队列研究，纳入了庆北国立大学医院神经内科记忆门诊中因记忆主诉或认知衰退就诊的连续合格指标评估。研究设定了两个预先定义的研究时期：oAβ检测前时期（2020年3月1日至2023年2月28日，660例）和oAβ检测后时期（2023年8月1日至2026年5月31日，465例），中间2023年3月至7月作为过渡期被预先排除。血浆oAβ采用MDS-OAβ（PeopleBio公司）测量，以0.78 ng/mL作为验证过的临界值。所有淀粉样蛋白PET均使用18F-florapronol（FC119S；商品名Alzavue，FutureChem公司）进行，由核医学专家按常规临床报告判读为阳性或阴性。主要结局为PET诊断产出（PET检查者中淀粉样蛋白阳性的比例）；次要结局包括PET应用率、每例淀粉样蛋白阳性病例所需PET检查次数，以及oAβ检测后时期内部oAβ ≥ 0.78 ng/mL与后续PET使用的关联。统计分析采用R 4.3.2版本，多重插补在Python 3.13中使用statsmodels包的MICE实现完成。
三、研究结果
3.1 研究人群与基线特征
共纳入1125例符合条件的分时期指标评估（代表1101例独立个体），其中oAβ检测前时期660例，oAβ检测后时期465例。oAβ检测后时期患者年龄更大（73.8 ± 8.0岁 vs. 71.3 ± 10.4岁，p < 0.001），女性比例相似（53.1% vs. 54.4%，p = 0.673）。两时期之间MMSE评分（22.8 ± 6.0 vs. 22.3 ± 5.9，p = 0.129）、临床痴呆评定量表（CDR）总体评分分布（p = 0.797）和总体衰退量表（GDS）分期（两时期中位数均为3，p = 0.266）均无显著差异。APOE ε4携带者比例在检测后时期略低但无统计学差异（33.1% vs. 27.1%，p = 0.169）。在延长药房随访中，oAβ检测后时期有25例（5.4%）接受lecanemab治疗，检测前时期无患者接受该药。
3.2 oAβ检测前后淀粉样蛋白PET诊断产出与应用比较
oAβ检测前时期51/660例（7.7%）接受淀粉样蛋白PET，检测后时期47/465例（10.1%）接受PET，PET应用率无显著差异（OR，1.34；95% CI，0.89–2.03；p = 0.165）。PET诊断产出方面，检测前时期51例PET中17例阳性（33.3%），检测后时期47例PET中37例阳性（78.7%）（OR，7.40；95% CI，2.98–18.37；p < 0.001），在校正年龄和性别后差异仍显著（aOR，6.89；95% CI，2.74–17.29）。相应地，每例淀粉样蛋白阳性病例所需PET检查次数从检测前时期的3.00降至检测后时期的1.27。整个记忆门诊队列中最终被确定为淀粉样蛋白PET阳性的比例在检测后时期更高（8.0% [37/465] vs. 2.6% [17/660]；OR，3.27；95% CI，1.82–5.88；p < 0.001）。性别分层分析显示两时期PET应用率在男性和女性中均无显著差异，而诊断产出在两种性别中均显著提高。使用90、180和365天固定随访窗口的敏感性分析得到与主要分析一致的结果。
3.3 血浆oAβ结果与后续淀粉样蛋白PET应用
按实验室报告惯例，465例oAβ检测后患者中290例（62.4%）为低风险（<0.78 ng/mL），97例（20.9%）为临界（0.78–0.92 ng/mL），78例（16.8%）为高风险（≥0.93 ng/mL）。PET应用率分别为6.6%（19/290）、11.3%（11/97）和21.8%（17/78）。使用验证过的0.78 ng/mL临界值时，oAβ ≥ 0.78 ng/mL的患者中16.0%（28/175）接受了PET，而oAβ < 0.78 ng/mL的患者中为6.6%（19/290）。单变量分析中，oAβ ≥ 0.78 ng/mL与后续PET检查的较高可能性相关（OR，2.72；95% CI，1.47–5.03；p = 0.001）。在仅校正年龄和性别的简约多变量模型中，该关联仍然显著（aOR，2.78；95% CI，1.49–5.18；p = 0.001）。年龄与PET使用呈负相关（aOR/年，0.96；95% CI，0.927–0.999；p = 0.047），性别无显著关联。额外校正MMSE评分和APOE ε4携带状态的完整病例分析和多重插补敏感性分析均得到相似估计值。
四、讨论与结论
研究人员指出，这些前后差异不应被解释为常规oAβ检测导致了更高PET产出的证据，因为两个时期在抗淀粉样蛋白治疗认知度、临床医生转诊实践、患者偏好等方面也存在差异，这些因素无法与生物标志物可用性分离。PET阳性率反映的是选定患者中的诊断产出，并不表明MDS-OAβ在整体记忆门诊人群中诊断准确性的提高。选择性PET转诊也使研究受到部分验证（工作-up）偏倚的影响，无法提供oAβ对脑内淀粉样蛋白病理的敏感性、特异性、预测值或整体诊断准确性的无偏估计。研究还讨论了与血液生物标志物分诊相关的更广泛框架，引用了Brum等人评估的基于p-tau217的两步工作流程以及Araujo等人关于p-tau181影响临床决策的证据，并提及2025年阿尔茨海默病协会临床实践指南对血液生物标志物分诊用途的建议。
研究结论为：在这项真实世界记忆门诊队列中，常规引入oAβ检测后淀粉样蛋白PET诊断产出高于引入前，而总体PET应用无显著差异。在oAβ检测后时期内部，oAβ ≥ 0.78 ng/mL与后续PET使用相关。由于抗淀粉样蛋白治疗认知度、转诊实践和其他护理方面同时发生变化，这些观察性发现不能确立oAβ检测导致更高PET产出的因果关系，且更高产出并非MDS-OAβ诊断准确性提高的证据。这些发现支持血液生物标志物可作为辅助分诊工具的假说，并为开展具有系统性淀粉样蛋白验证的前瞻性对照研究提供了基础。
