对“基于表面的脑年龄指数反映了重型β地中海贫血儿童认知发育中的血液学影响”一文的评论

《iScience》：Comments on “surface-based brain age index reflects hematological impacts on cognitive development in children with beta-thalassemia major”

　　

尊敬的编辑：

我们怀着极大的兴趣阅读了徐等人最近发表的文章，题为“基于表面的脑年龄指数反映β-地中海贫血儿童血液学对认知发展的影响”。我们衷心感谢作者对该关键临床领域的探讨，以及他们对我们先前关于β-地中海贫血神经学影响工作的认可。然而，尽管我们欢迎这种学术交流，但我们深感担忧地注意到，归因于我们研究的发现与我们研究所报告和得出结论的内容截然相反。

在引言中，徐等人指出：“这种铁积累对多个器官产生不利影响，包括心脏、肝脏、胰腺，尤其是大脑。”为支持这一关于脑铁积累的具体主张，他们直接引用了我们的神经影像学研究。这一论断与我们的已发表结论直接矛盾。在那篇论文中，我们明确声明：“根据我们的MRI发现和现有组织病理学文献证据，关于β-地中海贫血中神经组织铁过载的担忧似乎是不合理的。”

我们的发现得到了其他精细MRI方案的有力支持，更重要的是，得到了Witzleben和Wyatt的组织病理学研究的支持——该研究目前是文献中唯一可用的基准组织病理学证据——该研究报告在所有五例接受检查的成人β-地中海贫血患者的神经组织中绝对没有增加铁沉积，尽管存在严重的全身性血色素沉着病。通过引用我们的工作来证明与我们发现完全相反的观点，作者无意中误导了读者，并在文献中延续了一个危险的、反复回响的谬误。这些错误信息源于早期、异质且相互矛盾的MRI观察结果，这些观察结果与现代稳健的MRI研究（如Qiu等人）和组织病理学现实公开冲突。

遗憾的是，同一段落中紧接着出现了相同的错误引用模式。徐等人指出“最近的发现强调了脑铁沉积对β-TM认知功能的影响，导致建议将认知评估纳入β-TM管理的常规部分”，这次引用了Tartaglione等人。然而，Tartaglione等人明确报告——甚至在其摘要中——即“未发现与脾切除术、颅内MRI/磁共振血管成像发现、脑组织铁含量或其他疾病相关的临床/实验室/治疗数据存在相关性。”

令人深感失望的是，两篇不同论文得出结论认为神经组织铁没有增加或与认知表现缺乏相关性，却被用来声称这种积累的存在及其对认知的影响。

除了错误引用之外，该手稿还存在一些值得提及的内部方法学缺陷。

1.

样本量问题：对于所考虑的大量高维变量而言，总体样本量可能有限。该论文使用图神经网络报告了基于表面的脑年龄指数（BAI）来评估β-地中海贫血的发育延迟。然而，相对较小的样本量（N = 65–67）可能限制分析的稳定性和普遍性。此外，横断面设计无法确定血液学因素与认知表现之间的因果中介关系。此外，尽管在通过不同MRI扫描仪获取的大量健康个体外部样本中进行的验证为模型的普遍性提供了一定支持，但这并不一定证明在目标临床人群中具有充分的校准。与年龄相关的回归残差、扫描仪特征、采集协议和人群特征的差异都可能影响BAI估计值。因此，应将观察到的脑年龄差异解释为“脑年龄延迟”的证据，并应谨慎对待，同时应通过目标数据集中预测准确性和校准的清晰评估予以支持。

值得注意的是，存在一个内部不一致：方法部分声称招募了27名β-TM患者，但随后的人口统计表格和图表仅报告了25名患者的数据。未提供任何失访报告或排除标准来解释两名受试者的消失。

2.

不恰当的协变量校正：文中提到在该儿科队列中校正“扫描时月经后年龄”（平均年龄约9岁，范围6–15岁）。对于评估儿童的研究，校正月经后年龄在绝大多数样本中在时间顺序上是不恰当的（尤其是对于β-地中海贫血儿科受试者以及研究中包含的男性儿童）。

最后但并非最不重要，作者使用了多种先进形态学指标（如皮质曲率和厚度），但未报告实际方向性发现。曲率是增加还是减少？皮质厚度是减少还是保持？相反，这些生物指标被压缩成“可预测性评分”，完全掩盖了特定指标是正向还是负向驱动BAI。我们建议至少在补充信息中添加这些基本数据，以帮助血液学家和研究人员理解β-地中海贫血患者大脑中发生的真实形态学变化。事实上，所报告指标的复杂性使得该研究难以解读。即使是图5，在所有考虑的指标中，健康对照组（第一列）和患者组（第二列）报告了相同的图像，似乎也几乎没有帮助，引发了一个问题：一个无法解读的图谱如何能作为临床生物标志物。

总之，若干不一致之处使得该论文难以转化为研究和临床实践，尤其是对于需要透明、方向特异性生物标志物的执业医师而言。

此致，

伦佐·马纳拉

亚历山德拉·贝尔托尔多

西尔维里奥·佩罗塔

伊玛科拉塔·塔尔塔廖内

https://doi.or/10.1016/j.isci.2026.117944

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

关于在稿件准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在撰写本作品期间，作者使用ChatGPT进行语言检查。作者根据需要审查和编辑了输出内容，并对所发表文章的内容承担全部责任。