GLP-1受体激动剂在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）治疗中的作用：一项叙述性综述

《Livers》：What Is the Role of GLP-1 Receptor Agonists in the Treatment of MASLD: A Narrative Review

　　

摘要专业翻译 背景/目的： 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是代谢综合征的肝脏表现，全球高达38%的成年人受其影响，且目前获批的药理学治疗选择有限。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可改善代谢功能障碍并在MASLD中显示出有益效应，但介导这些肝脏效应的机制——尤其是直接与间接机制的相对贡献——仍未被完全阐明。本综述旨在探讨GLP-1 RAs在MASLD治疗中的潜在作用。 方法： 研究人员于2026年4月1日在PubMed、Embase和Web of Science中进行了结构化检索。研究结果以叙述性方式报告，并按肝脏结局指标进行分组。 结果： 共识别出45项符合预设纳入标准的研究。GLP-1 RAs——特别是司美格鲁肽——已在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中显示出有益效应，包括肝脏脂肪变性减轻、脂肪性肝炎的组织学消退，以及近期研究中观察到的肝纤维化改善。现有证据支持体重依赖性和潜在的非体重依赖性机制均有所贡献。双重和三重肠促胰岛素受体激动剂亦显示出肝脏脂肪含量的显著降低及MASLD其他指标改善。在晚期MASLD（肝硬化）中也观察到获益，但结果并不一致。儿科MASLD存在潜在改善可能，但当前证据有限。 结论： GLP-1 RAs可改善MASLD的关键特征——尤其是脂肪变性和脂肪性肝炎——代表了MASLD治疗选择的重要进展。未来研究应探索长期疗效、安全性和成本效益，以及GLP-1 RA治疗在肝硬化和儿科MASLD中的潜在作用。

论文主体内容学术总结

1. 引言

1.1. 胰高血糖素样肽-1

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由小肠下段L细胞在食物摄入后释放入体循环的肽类激素，但可被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期仅1–2分钟。GLP-1的主要功能之一是通过刺激胰岛素分泌、增强口服葡萄糖刺激的胰岛素反应（即“肠促胰岛素效应”）以及抑制胰高血糖素来降低血糖水平。除血糖调节外，GLP-1还可延缓胃排空、降低胃肠蠕动和食欲，同时通过迷走神经介导的胃-脑信号传导增加饱腹感。GLP-1与其同源受体结合后激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而激活蛋白激酶A（PKA），刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素。GLP-1受体在肠-脑轴的多个位点、胰腺、心脏和肾脏均有表达，在肝脏的有限细胞类型中表达水平较低。小鼠单细胞转录组分析显示GLP-1受体表达主要集中于肝血窦内皮细胞和部分CD8+ T细胞亚群，功能研究支持内皮细胞GLP-1受体在介导司美格鲁肽非体重依赖性肝脏效应中的作用。人类单细胞转录组分析表明，肝脏GLP-1受体转录本仅在肝内罕见检出，相对较多地见于非实质细胞群，包括胆管细胞、肝血窦内皮细胞和肝星状细胞，肝细胞中水平极低。GLP-1受体还表达于支配肝门静脉的迷走传入神经元。因此，尽管小鼠研究为通过非实质细胞介导的直接肝脏GLP-1受体信号传导提供了功能证据，但人类肝脏中检测到的极低水平GLP-1受体表达的生物学意义仍不确定。

1.2. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂

GLP-1 RAs最初在研究吉拉怪兽毒液时被发现。外泌肽-4（exendin-4）被发现可模拟内源性GLP-1但半衰期延长，由此开发了合成治疗药物艾塞那肽（exenatide）。艾塞那肽在动物和人体研究中被证实可调节血浆葡萄糖后，于2005年获批用于2型糖尿病（T2DM），2010年利拉鲁肽（人GLP-1类似物）因其更长半衰期获批。在T2DM使用过程中，体重减轻被注意到是控制血糖之外的附加效应，促使更高剂量的GLP-1 RAs被用于肥胖治疗。皮下注射GLP-1 RAs可导致体循环中药物水平升高并对中枢GLP-1受体产生直接作用，因此GLP-1 RA的减重效应可能主要由中枢神经系统调控。2025年末，司美格鲁肽获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伴有中重度纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。双重和三重肠促胰岛素受体激动剂，如GLP-1/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体激动剂替尔泊肽和GLP-1/GIP/胰高血糖素受体激动剂瑞他鲁肽，也正在MASLD/MASH中进行评估。

1.3. 代谢综合征与代谢功能障碍相关脂肪性肝病

代谢综合征是一组相互关联的疾病状态（如胰岛素抵抗、肥胖和高胆固醇）的集合，可增加T2DM、心血管疾病和MASLD的发病风险。MASLD以肝脏脂质过度蓄积为特征，约20%的患者可进展为脂肪性肝炎（MASH），慢性炎症可导致纤维化，约20%的MASH患者最终进展为肝硬化。证据表明体重减轻与MASLD改善之间存在剂量依赖性关系：约3–5%的体重减轻与肝脏脂肪变性减少相关，7–10%与脂肪性肝炎改善相关，超过10%与肝纤维化消退相关。

1.4. 研究问题与目标

本叙述性综述旨在评估GLP-1 RAs治疗MASLD/MASH疗效的证据，并检验肝脏效应主要由体重减轻介导还是存在额外的非体重依赖性机制。综述还考察了MASLD的哪些阶段最可能从GLP-1 RA治疗中获益、双重和三重肠促胰岛素受体激动剂在MASLD/MASH中的新兴证据，以及GLP-1 RA治疗在儿科MASLD中的潜在作用。

2. 方法

2.1. 文献检索

使用PubMed、Embase和Web of Science三个主要数据库执行文献检索，最终检索于2026年4月1日完成。检索采用GLP-1 RA相关术语与MASLD相关术语组合的策略，检索不限于药物类型、剂量、终点或结局指标。

2.2. 纳入与排除标准

纳入研究需满足以下条件：研究GLP-1 RAs（或双重/三重肠促胰岛素受体激动剂）并报告人类人群的肝脏相关结局。排除非代谢性肝病患者的研究。病例报告因样本量过小而排除，会议摘要因方法学细节有限而一般排除，但若包含尚未在同行评审期刊发表且直接相关的新数据则纳入并视为初步证据。

2.3. 研究筛选与偏倚评估

检索结果导入Covidence进行筛选。共从三个数据库导入3369条记录，去除1333条重复后剩余2036项研究，经标题和摘要筛选排除1651项，全文审查360项（25项无法获取），最终45项符合纳入标准。研究间在设计、抽样方法、结局测量、患者群体规模和诊断方面存在显著异质性，无法进行有意义的定量跨研究比较，仅能进行叙述性综述。

3. 结果

3.1. 纳入研究概述

45项纳入研究发表于2016年至2026年间，包括16项随机对照试验（RCTs）、6项RCT数据的post hoc分析、4项前瞻性观察研究、7项回顾性队列研究、2项目标试验模拟、2项其他试验的子研究等。肝脏结局指标多样，包括肝活检组织学（金标准）、MRI-PDFF（磁共振成像质子密度脂肪分数）或CAP（受控衰减参数）测量的肝脏脂肪变性、弹性成像测量的肝脏硬度（LSM）、肝酶（ALT、AST、GGT和胆红素）、FibroScan-AST（FAST）评分和Fibrosis-4（FIB-4）指数，以及复合硬终点（不良肝脏结局（ALO）或主要不良肝脏结局（MALO））。

3.2. GLP-1 RAs对肝脏结局的影响

3.2.1. 组织学结局

GLP-1 RAs和双重/三重激动剂肝脏疗效的最强证据来自以肝活检为主要终点的RCTs。最具临床意义的研究是ESSENCE试验（中期疗效结果）——一项3期RCT，纳入800例经活检确诊为MASH且伴有2–3期纤维化的患者，随机接受司美格鲁肽2.4 mg每周一次或安慰剂治疗72周。主要终点——脂肪性肝炎消退且纤维化无恶化以及纤维化改善且脂肪性肝炎无恶化——分别在司美格鲁肽组达到62.9%对安慰剂组34.3%（p < 0.001）和36.8%对22.4%（p < 0.001）。这是迄今报告的任何GLP-1 RA最强的组织学结局，支持了2025年8月FDA批准司美格鲁肽用于成人MASH治疗。更早期的2期证据也报告了纤维化改善。Newsome等人的72周试验中，320例经活检确诊NASH的患者接受司美格鲁肽0.4 mg每日一次，59%实现NASH消退且无纤维化恶化，安慰剂组为17%（p < 0.001），但纤维化改善未达到统计学显著差异（43% vs. 33%，p = 0.48）。LEAN试验中，52例经活检确诊NASH的患者随机接受利拉鲁肽1.8 mg每日一次或安慰剂48周，利拉鲁肽组39%实现NASH消退且无纤维化恶化，安慰剂组为9%（p = 0.019），纤维化进展显著减少（9% vs. 36%，p = 0.04）。相比之下，Loomba等人的2期RCT中，71例NASH相关代偿期肝硬化患者接受司美格鲁肽2.4 mg每周一次或安慰剂48周，NASH消退和纤维化改善均未达统计学显著差异（p = 0.29和p = 0.087），但肝脏脂肪变性和ALT显著降低。Ratziu等人的post hoc分析应用人工智能辅助数字病理分析发现，司美格鲁肽组的NASH消退率为36.9%对安慰剂组11.9%（p = 0.0015），机器学习连续评分显示司美格鲁肽组纤维化定量减少（p = 0.0099），但病理学家评估和机器学习分类评估未检测到差异，提示当前组织学分级系统可能低估GLP-1 RA治疗相关的改善。

3.2.2. 影像学结局

多项RCT和前瞻性研究使用MRI-PDFF或CAP测量肝脏脂肪变性。Flint等人的1期RCT中，67例NAFLD患者接受司美格鲁肽0.4 mg每日一次72周，第48周时肝脏脂肪变性显著降低（治疗比0.47，p < 0.0001），但肝脏硬度无显著变化，提示早期脂肪减少可能先于肝脏结构改变。D-LIFT试验中，度拉糖肽治疗24周后LFC绝对降低3.5%（p = 0.025）、相对降低26.4%（p = 0.004）。SAMARA试验报告司美格鲁肽组60%的患者实现≥30%的MRI-PDFF降低，安慰剂组为17%（p = 0.047），FAST评分降低?0.28对安慰剂组?0.12（p = 0.002）。真实世界回顾性和前瞻性观察研究也报告了多个队列中CAP和肝脏硬度的显著降低。

3.2.3. 真实世界硬终点

大型真实世界研究证据表明，GLP-1 RA使用与较低的ALO风险相关。多项倾向评分匹配队列研究报告，与DPP-4抑制剂相比，GLP-1 RA治疗与新发肝硬化风险降低相关。然而，Choi等人显示两组间MALO无差异，作者认为这可能反映了以早期MASLD人群为主的情况。Kanwal等人发现基线已存在肝硬化的患者未见显著获益，肝硬化相关并发症（包括肝脏失代偿或HCC）无减少。相反，另一项针对MASH相关肝硬化和T2DM患者的回顾性队列研究报告GLP-1 RA使用与ALO风险降低36%相关，包括HCC风险降低（风险比：0.37，95% CI：0.20–0.63）和肝移植风险降低（风险比：0.24，95% CI：0.12–0.43）。因此，GLP-1 RAs在已确立肝硬化中获益的证据仍相互矛盾，且主要来自观察性研究。与SGLT2抑制剂的比较也产生了混合结果。

3.2.4. 肝酶结局

以肝酶作为主要或次要结局的研究中，GLP-1 RA治疗与ALT降低一致相关——尤其是在基线ALT较高的患者中。AWARD项目的post hoc分析报告度拉糖肽与安慰剂相比在T2DM和NAFLD亚组中ALT和AST显著降低。Liu等人发现艾塞那肽在24周内产生优于甘精胰岛素的肝脏脂肪和酶学降低。然而，Smits等人报告利拉鲁肽与西格列汀或安慰剂相比，12周内肝脏脂肪变性或纤维化无显著组间差异，该研究持续时间较短，可能不足以检测有意义的肝脏变化。

3.3. GLP-1 RAs对代谢结局的影响

所有纳入研究中一致报告代谢参数的改善。体重减轻是最常报告的代谢结局。ESSENCE试验中司美格鲁肽2.4 mg产生平均约10.5%的体重降低（p < 0.001），Newsome等人的研究中0.4 mg剂量产生13%的体重降低。利拉鲁肽在纳入的RCTs中产生约5 kg（约体重的5–6%）的较低体重降低。血糖改善同样一致，T2DM患者中GLP-1 RA治疗显著降低HbA1c。胰岛素抵抗（通过HOMA-IR评估）在利拉鲁肽与甘精胰岛素比较的RCT中显著改善。

3.4. 双重和三重激素受体激动剂

3.4.1. 替尔泊肽（GLP-1/GIP双重激动剂）

SURPASS-3 MRI子研究中，替尔泊肽10–15 mg每周一次治疗52周，与德谷胰岛素相比产生显著更大的肝脏脂肪减少（?8.09% vs. ?3.38%，p < 0.0001）。SYNERGY-NASH 2期试验中，190例经活检确诊MASH且伴有2–3期纤维化的患者接受替尔泊肽5 mg、10 mg和15 mg治疗，分别有44%、56%和62%实现MASH消退且无纤维化恶化，安慰剂组为10%（p < 0.001），所有剂量组纤维化改善均显著优于安慰剂。

3.4.2. 苏沃度肽（GLP-1/胰高血糖素双重激动剂）

293例经活检确诊MASH患者的2期RCT中，苏沃度肽2.4 mg、4.8 mg和6.0 mg组分别有47–62%实现MASH改善且无纤维化恶化，安慰剂组为14%（p < 0.001），同时LFC显著降低。Lawitz等人的研究表明苏沃度肽在代偿期或失代偿期肝硬化患者中可耐受，28周后肝硬化和非肝硬化患者的LFC、肝脏硬度和肝脏体积均降低，但该研究为1期试验，主要评估安全性和耐受性。

3.4.3. 其他双重和三重激动剂

艾非诺肽（GLP-1/胰高血糖素双重激动剂）在24周活性对照RCT中产生72.7%的相对LFC降低，司美格鲁肽为42.3%，尽管两组平均体重减轻相似（8.5% vs. 7.1%，p = 0.085）。培美度肽（GLP-1/胰高血糖素双重激动剂）在12周内LFC相对降低高达68.5%，安慰剂组为4.4%。考他度肽（GLP-1/胰高血糖素双重激动剂）在经活检证实MASH中治疗19周后HFF、ALT和AST显著降低。瑞他鲁肽（GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂）也产生显著的肝脏脂肪降低，12 mg组86%的患者实现LFC正常化，安慰剂组为0%。

3.5. 体重依赖性与非体重依赖性效应

3.5.1. 支持代谢/体重依赖性效应的证据

Lira-NAFLD研究中，LFC降低与体重高度相关（p < 0.001），未实现显著体重减轻的患者LFC无显著降低。Feng等人报告IHF降低与体重减轻和较低HbA1c均相关。Savvidou等人发现体重减轻可独立预测ALT和CAP改善。一项利拉鲁肽与生活方式干预比较的随机试验中，两组26周内肝脏脂肪分数、ALT和炎症标志物降低相似，两组体重减轻也相似，但利拉鲁肽组在停止干预后未能维持上述获益，提示体重减轻是利拉鲁肽治疗肝脏获益的主要驱动因素。

3.5.2. 支持代谢/体重非依赖性效应的证据

ABCD全国利拉鲁肽审计中，1759例英国常规临床实践患者中未发现体重减轻与ALT降低之间的相关性（Spearman's rho = ?0.002，p = 0.4），且ALT降低最大者见于基线ALT较高的患者，与体重减轻无关。一项匹配利拉鲁肽组和生活方式干预组体重减轻的前瞻性实验研究发现两组肝脏脂肪变性降低相当，但利拉鲁肽额外降低了肝脏从头脂肪生成，这一效应独立于体重减轻。ESSENCE试验的post hoc分析显示，司美格鲁肽的组织学改善与血糖状态无关，非T2DM参与者同样实现MASH消退和纤维化减少。ESSENCE试验的二次分析提示组织学改善独立于体重减轻，即使在低水平体重减轻（≤2%）时也发生。双重激动剂方面，艾非诺肽与司美格鲁肽的直接比较支持胰高血糖素受体激动可能存在非体重依赖性的肝脏效应，苏沃度肽2期试验的post hoc分析也提示肝脏炎症和纤维化的改善主要独立于体重减轻。

3.5.3. 总结

综合来看，GLP-1 RAs的肝脏获益可能不能完全由体重减轻解释，部分研究显示MASLD相关结局的改善部分独立于体重和血糖控制的变化。但这些非体重依赖性效应是否代表肝脏内直接的GLP-1受体介导作用、通过全身代谢途径的间接效应，或通过中枢神经系统的信号传导，仍不确定。

3.6. 儿科人群

一项纳入42名儿童的回顾性研究是迄今最大的儿科GLP-1 RA治疗MASLD研究，报告6个月时ALT显著降低（?56 U/L；p = 0.004）和治疗结束时ALT显著降低（?37 U/L；p = 0.004），AST和GGT也有改善。值得注意的是，BMI、BMI百分位数或BMI z-score无显著变化，但观察到BMI稳定化，提示肝酶降低可能不能简单归因于体重减轻。另一项9例伴有糖尿病前期或T2DM及AST升高提示MASLD的儿科患者病例系列初步数据报告，约11个月GLP-1 RA治疗后ALT大幅降低，中位ALT降低61.2%，而中位BMI降低仅2.4%。但该研究样本量小、回顾性设计且存在合并用药的潜在混杂。总体而言，这些发现仍属初步，两项研究主要依赖肝酶变化作为MASLD活动标志物，未系统评估肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎或纤维化。

4. 讨论

4.1. 关键发现

本综述支持GLP-1 RAs（尤其是司美格鲁肽）在MASLD多个阶段的有效性——从肝脏脂肪变性减轻到组织学MASH消退和纤维化改善。最强证据来自3期ESSENCE试验，司美格鲁肽2.4 mg在62.9%的患者中实现MASH消退，安慰剂组为34.3%。这促成了2025年8月FDA批准司美格鲁肽用于非肝硬化MASH伴中重度（F2–F3）纤维化。与瑞美替罗不同，司美格鲁肽还提供实质性的代谢获益，包括体重减轻和血糖控制改善。双重/三重激动剂总体在MASLD治疗中有效，替尔泊肽和苏沃度肽在多个剂量方案中显示显著的组织学MASH消退且无纤维化恶化，瑞他鲁肽显示高达86%的肝脏脂肪降低。晚期MASLD（尤其是肝硬化）的证据仍有限且异质。尽管体重减轻可能解释GLP-1 RAs肝脏获益的相当大比例，但多项发现提示额外的非体重依赖性机制可能有所贡献，包括对肝脏脂质代谢的影响、炎症和纤维化通路的改善，以及在相对适度体重减轻下MASH患者的改善。临床前研究进一步支持非体重依赖性效应。关于肝脏GLP-1受体在非实质细胞（包括肝血窦内皮细胞）中的稀疏表达证据，以及GLP-1受体在迷走传入通路中信号传导的证据，提出了某些非体重依赖性效应可能涉及直接肝内和/或肠-肝-脑信号传导的可能性。儿科MASLD的证据尤为有限。

4.2. 不良事件与体重反弹

GLP-1 RAs在纳入研究中总体耐受良好，胃肠道不良事件——尤其是恶心、呕吐和腹泻——最常见且通常呈剂量依赖性。一项系统综述和荟萃分析发现司美格鲁肽在NAFLD/NASH患者中多种胃肠道不良事件和胆囊相关疾病相对风险增加。近期荟萃分析报告GLP-1 RA治疗与胰腺炎相对风险增加相关。停药后体重反弹是日益受到关注的问题，2026年一项系统综述和非线性荟萃回归估计停药后一年内约60%的减重被恢复。这对MASLD提出了重要考量，特别是如果部分肝脏获益通过体重减轻介导，提示可能需要持续治疗以维持GLP-1 RAs的完全代谢和潜在肝脏获益。

4.3. 成本效益

美国一项GLP-1 RA支出研究发现，2018年至2023年间美国总支出增长超过500%，从137亿美元增至717亿美元。近期美国成本效益分析比较司美格鲁肽和瑞美替罗用于非肝硬化MASH伴F2–F3纤维化，从支付方角度发现司美格鲁肽的增量成本效益比低于瑞美替罗。但这些发现基于模型假设、美国药品价格和医疗成本，可能不具有普遍适用性。

4.4. 优势与局限性

本综述的优势在于使用广泛而针对性的检索策略，检索和筛选过程中不限制发表年份或研究类型。局限性在于结局指标的异质性限制不同研究间的直接比较并排除了定量比较，且大多数纳入的RCTs为短期研究（48–72周），而MASLD是慢性进行性疾病，需要更长期的研究来确定GLP-1 RA效应的持久性及其对疾病进展和临床结局的影响。

5. 结论

GLP-1 RAs在MASLD中已显示出临床相关的获益，包括肝脏脂肪变性减轻和MASH消退，但其对纤维化消退和长期肝脏相关结局的影响仍不太确定。其肝脏效应可能来自体重依赖性和潜在非体重依赖性机制的组合。未来研究应明确最可能从GLP-1 RA治疗中获益的患者群体，阐明其在不同疾病分期中的作用，并确定双重或三重肠促胰岛素受体激动剂是否能提供相较于单纯GLP-1受体激动额外的临床获益。阐明肝脏改善的机制、长期治疗的必要性、成本效益，以及基于肠促胰岛素的治疗在晚期肝病和儿科MASLD中的潜在作用，将对确定其在MASLD管理中的地位至关重要。