STMN1通过调控血管炎症、平滑肌细胞迁移和基质重塑促进动脉粥样硬化

《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：Genetic and Experimental Evidence Identifies STMN1 as a Potential Therapeutic Target in Atherosclerosis

　　

摘要

背景：STMN1调节微管动力学、细胞骨架重塑和细胞迁移，但其在动脉粥样硬化中的作用尚不明确。 方法：采用基于eQTL的双样本孟德尔随机化评估基因预测的STMN1表达与冠状动脉或脑动脉粥样硬化之间的关联。功能验证在高胆固醇饮食喂养的ApoE^?/?小鼠中进行，通过AAV9介导的STMN1敲低，以及在ox-LDL处理的小鼠主动脉平滑肌细胞中通过siRNA介导的STMN1沉默进行。虚拟筛选用于鉴定候选的STMN1结合化合物。 结果：基因预测的STMN1表达升高与冠状动脉和脑动脉粥样硬化风险增加相关。在体内，STMN1敲低减少了主动脉病变面积、斑块脂质沉积、斑块面积和炎症细胞因子表达，同时增加了胶原含量，而血清脂质水平无明显改变。在体外，STMN1沉默抑制了ox-LDL诱导的炎症、迁移以及MMP2/MMP9表达。R428被鉴定为排名最高的候选化合物。 结论：STMN1可能通过调节血管炎症、平滑肌细胞迁移和基质重塑促进动脉粥样硬化。