《Expert Reviews in Molecular Medicine》：Adiponectin Therapeutics for Fibrotic Diseases: Current Knowledge and Future Perspectives
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背景：纤维化以细胞外基质（extracellular matrix, ECM）组分的病理性积聚为特征，既是多器官慢性组织损伤的驱动因素，也是其后果，并且是全球发病率和死亡率的重要贡献因素。尽管临床负担显著，获批的抗纤维化治疗仍有限。脂联素（adiponecti
背景：纤维化以细胞外基质（extracellular matrix, ECM）组分的病理性积聚为特征，既是多器官慢性组织损伤的驱动因素，也是其后果，并且是全球发病率和死亡率的重要贡献因素。尽管临床负担显著，获批的抗纤维化治疗仍有限。脂联素（adiponectin）是一种主要由脂肪细胞分泌的脂肪因子，是一种具有潜在治疗应用价值的内源性抗纤维化介质。
方法：本文综述纤维化的病理生物学、脂联素介导抗纤维化作用的分子机制，以及基于脂联素的治疗开发现状；讨论跨多器官系统的临床前研究证据，重点聚焦脂联素信号通路及受体激动剂。
结果：脂联素主要通过其同源受体脂联素受体1/2（adiponectin receptor 1/2, AdipoR1/AdipoR2）发挥作用；脂联素抑制关键促纤维化信号级联，包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）/Smad、核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、Notch及血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）通路，同时促进抗炎、抗氧化和细胞保护性反应。临床前研究显示，脂联素缺乏会加重肝脏、肺、心脏、肾脏、骨骼肌和皮肤的纤维化重构，而遗传性或药理学增强脂联素信号可减轻纤维化进展。两种脂联素受体激动剂——小分子AdipoRON和肽模拟物ALY688——在多种疾病模型中显示出有前景的抗纤维化疗效。
结论：脂联素信号代表一种有前景的跨多器官预防和治疗策略。仍需进一步研究以应对当前挑战，并确立基于脂联素的治疗在临床环境中的安全性、有效性及转化潜力。
研究背景与问题：纤维化（fibrosis）是多器官慢性损伤后的共同病理结局，以ECM过度沉积和组织瘢痕形成为特征，可导致器官功能障碍和衰竭。原文指出，尽管纤维化最初是保护性创面愈合反应，但持续炎症、反复损伤和代谢应激可使成纤维细胞持续分化为肌成纤维细胞（myofibroblasts），驱动适应不良的纤维化重构。该过程累及肝、肺、心、肾、皮肤和骨骼肌等几乎全部器官系统，并与全球疾病负担相关。当前获批的抗纤维化药物仍局限于少数药物，包括用于肺纤维化的尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）以及用于肝纤维化的resmetirom，且这些药物均不能阻止或逆转纤维化进展；心脏、肾脏、骨骼肌和皮肤纤维化尚无获批的有效抗纤维化治疗。原文同时指出，既往虽已讨论脂联素（adiponectin）的抗纤维化作用，但缺少整合其跨多器官纤维化疾病作用及脂联素靶向治疗新进展的更新性综述。因此，研究人员（D.S.、G.S.、H.H.、E.T.、J.T.）开展本综述，旨在提供脂联素调控肝、肺、心、肾、皮肤和骨骼肌纤维化及年龄相关纤维化的跨器官视角，并评价AdipoRON、ALY688等脂联素受体激动剂的治疗开发与转化挑战。其意义在于整合机制、临床前及新兴转化证据，为靶向脂联素信号治疗纤维化提供更新框架。
主要方法学特征：本文为叙述性综述，未开展原始实验，也无原始样本队列来源。研究人员整合多器官临床观察、动物模型（包括高脂饮食、脂联素基因敲除或转基因、博来霉素肺纤维化、血管紧张素II诱导心脏重构、mdx与D2.mdx肌营养不良、系统性硬化症及衰老相关模型）、细胞实验（肝星状细胞、Kupffer细胞、肺泡上皮细胞、心脏成纤维细胞、系膜细胞、皮肤成纤维细胞等）及信号通路分析（AMPK、PPARα、TGF-β/Smad、NF-κB、Wnt/β-catenin、Notch、PDGF、黏着斑激酶等），并汇总AdipoRON、ALY688的药理学证据、转录组/代谢组和生物标志物研究。原文未涉及具体试剂和质粒构建操作。
研究结果：
脂联素在多种器官系统中减轻纤维化的作用：原文总结认为，脂联素在多种组织中以保守方式抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞活化、减弱TGF-β介导的促纤维化信号、减轻炎症和氧化应激并限制病理性ECM沉积。
肝纤维化发病机制：原文指出，病毒性肝炎、酒精使用或代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）等慢性损伤可导致ECM积聚和肝结构破坏；肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSC）由静息态转分化为分泌胶原的肌成纤维细胞是核心环节。
脂联素在肝纤维化中的作用：临床血清学观察显示低循环脂联素与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展及早期纤维化、较重炎症相关；HSC特异性脂联素过表达和缺失小鼠研究显示局部脂联素-PPARγ轴可调节纤维化；细胞研究显示脂联素经AMPK依赖信号拮抗HSC中TGF-β作用，并抑制Kupffer细胞TLR-4及NF-κB炎症信号。
肺纤维化发病机制：原文指出肺纤维化以肺泡壁ECM过度积聚、间质增厚僵硬和气体交换受损为特征，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）预后差。
脂联素在肺纤维化中的作用：IPF患者循环脂联素降低且与纤维化程度负相关；细胞研究显示脂联素抑制肺泡上皮细胞上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）；博来霉素模型显示脂联素降低α-SMA和I型胶原沉积，并使TGF-β通路向低纤维化表型偏移，同时抑制NF-κB介导的肺成纤维细胞活化。
心脏纤维化发病机制：原文指出心脏成纤维细胞维持ECM稳态，损伤后活化并分化为肌成纤维细胞，持续损伤导致适应不良的间质和替代性纤维化，促进心室功能受损和心力衰竭。
脂联素在心脏纤维化中的作用：缺血性心脏病、糖尿病心肌病、心力衰竭及血管紧张素II诱导高血压心脏病模型研究显示，低脂联素与更重的心脏纤维化和炎症相关；脂联素转基因或敲除小鼠及机制研究提示其通过AMPK、巨噬细胞自噬、抑制NF-κB及促进IL-10等减轻心脏纤维化。
肾纤维化发病机制：原文指出肾纤维化是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）进展至终末期肾病的共同通路，涉及持续炎症、成纤维细胞/肌成纤维细胞活化、ECM沉积及系膜细胞活化增殖。
脂联素在肾纤维化中的作用：CKD和糖尿病肾病中低脂联素与肾纤维化及肾功能下降相关；小鼠研究显示脂联素缺乏加重肾小球肥大、纤维化和炎症，腺病毒恢复脂联素可改善肾功能并降低炎症和纤维化标志物；系膜细胞研究显示脂联素经AMPK-mTOR抑制PDGF诱导的系膜细胞扩张，并抑制TGF-β信号和EMT。
骨骼肌纤维化发病机制：原文指出杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）等疾病中ECM尤其是胶原过度沉积替代功能肌肉组织，损害力量传递、肌肉再生及营养氧扩散。
脂联素在骨骼肌纤维化中的作用：mdx和D2.mdx模型研究显示脂联素缺乏与肌力下降、肌肉损伤和炎症加重相关；脂联素给药可降低促炎介质、抑制NF-κB并促进肌生成标志物，激活AMPK-PGC-1α可抑制NF-κB炎症和TGF-β促纤维化信号，减轻早期膈肌纤维化。
皮肤纤维化发病机制：原文指出系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）涉及血管损伤、炎症和纤维化重塑，成纤维细胞活化为肌成纤维细胞后分泌过量胶原，导致皮肤和结缔组织增厚、僵硬和弹性丧失，并可累及内脏。
脂联素在皮肤纤维化中的作用：SSc患者循环脂联素常降低并与皮肤纤维化严重度负相关；脂联素缺失小鼠皮肤纤维化反应加重，而组成性升高脂联素的转基因小鼠受保护；SSc小鼠及体外研究显示脂联素减轻成纤维细胞活化和EMT，并部分通过抑制黏着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）信号对抗TGF-β促纤维化效应。
年龄相关纤维化中的纤维化作为衰老标志：原文提出“fibroageing”概念，指出ECM糖化、交联和积聚导致基质僵硬，并通过正反馈强化促纤维化信号，还与细胞衰老和线粒体功能障碍等衰老标志相关。
脂联素在年龄相关纤维化中的作用：衰老合并高脂饮食小鼠研究显示脂联素敲除加速衰老、恶化糖脂代谢并缩短寿命，而脂联素转基因改善代谢、减少年龄相关炎症和纤维化并延长寿命；老年mdx小鼠中AdipoRON经AdipoR1/CaMKK2/AMPK轴逆转心脏纤维化、肥大和氧化应激；老年野生型小鼠长期AdipoRON经AMPK/PGC-1α改善骨骼肌功能和线粒体能力。
基于脂联素的治疗开发：提高脂联素的药理学和生活方式策略方面，原文指出PPAR激动剂如噻唑烷二酮类可升高人脂联素水平，二甲双胍也被报告可升高脂联素；有氧运动与糖尿病前期和糖尿病人群循环脂联素升高相关，单纯抗阻训练效果较不一致；地中海饮食依从性与较高脂联素和代谢健康相关，但疗效可能更依赖增强脂联素受体表达和下游信号而非仅升高循环水平。
脂联素受体激动剂：原文指出AdipoR1和AdipoR2是脂联素活性主要介导者，调控AMPK、PGC-1α和PPARα等通路，药理激活这些受体成为利用脂联素保护作用的策略。
AdipoRON：AdipoRON为经高通量筛选约24,000种化合物发现的小分子AdipoR1/AdipoR2双重激动剂，在肥胖db/db小鼠中改善糖耐量、胰岛素敏感性和生存；临床前研究显示其在老年mdx小鼠经AdipoR1/CaMKK2/AMPK逆转心脏纤维化，在老年野生型小鼠经AMPK/PGC-1α改善骨骼肌功能和线粒体氧化磷酸化，在SSc相关皮肤纤维化模型减少真皮厚度、胶原沉积、肌成纤维细胞积聚和微血管异常并抑制TGF-β1/Smad3和FAK信号，在肝纤维化模型抑制HSC中TGF-β/Smad并降低I型胶原和纤连蛋白。其临床推进受水溶性有限和体内清除较快等药代动力学限制，PEG化AdipoRON衍生物在动物模型中显示更高血浆暴露和更持久代谢获益；原文指出尚未启动人体临床试验。
ALY688：ALY688（原ADP355）为源于人脂联素受体结合球状结构域的首创10氨基酸肽模拟物脂联素受体激动剂，经D-氨基酸和非天然氨基酸修饰提高抗蛋白酶能力并延长生物活性，激活AdipoR1和AdipoR2且对AdipoR1偏好更强，在受体激活实验中显示低纳摩尔活性。mdx小鼠8周治疗改善握力、跑台表现和最大跑速，并降低腓肠肌和膈肌I型胶原、α-SMA阳性肌成纤维细胞及羟脯氨酸含量，机制涉及AMPK/PGC-1α激活及NF-κB和TGF-β1信号抑制；D2.mdx模型中缓释制剂ALY688-SR在疾病早期给药可预防膈肌纤维化并保留收缩功能；NASH小鼠中ALY688降低Col1a1、Acta2和TGFb1等促纤维化基因并改善肝脂肪变性，治疗12周后肝纤维化显著减少；横向主动脉缩窄心力衰竭模型中ALY688减轻左心室纤维化和肥大并保留收缩功能，代谢组学提示心肌脂肪酸氧化和胰岛素敏感性改善；SSc小鼠中ALY688减少真皮纤维化、胶原沉积和肌成纤维细胞积聚，并可在疾病发作后逆转已建立纤维化，机制涉及AMPK激活及Smad2/3和FAK信号抑制。
临床转化中的挑战：原文总结指出，脂联素水平存在显著个体间差异，部分与ADIPOQ基因多态性有关，年龄、性别、代谢状态和遗传背景可影响循环脂联素及受体表达；老年大鼠中脂联素和AdipoR2转录降低而AdipoR1表达增加，提示年龄相关改变可能影响疗效。生物标志物方面，循环脂联素水平本身可能不足以反映脂联素信号功能状态，某些纤维化疾病中脂联素升高可能是组织损伤的代偿反应；ALY688治疗可诱导可检测的外周血基因表达特征，支持基于血液的生物标志物监测和患者分层。监管方面，FDA和EMA等尚未建立跨器官普遍接受的纤维化替代终点，传统组织学评分如肝纤维化METAVIR和Ishak分期及SSc改良Rodnan皮肤评分需有创取样且受采样和观察者变异影响；心脏磁共振衍生细胞外容积分数和磁共振弹性成像等非侵入影像需广泛前瞻性验证和监管指导早期整合。脂联素悖论方面，原文指出多种疾病中循环脂联素与死亡率正相关，可能解释包括靶组织脂联素抵抗、慢性疾病代偿性高分泌、脂联素清除受损及与利钠肽相互作用；肝病中NAFLD和病毒性肝炎进展时脂联素升高而早期常降低，可能涉及肝清除受损或慢性炎症触发代偿性分泌增加。原文认为脂联素虽不宜单独作为标志物，但可与既有临床标志物联合用于NASH和纤维化评估。
研究结论（翻译）：纤维化是多器官系统慢性损伤的共同病理结局，仍是全球发病率和死亡率的重要贡献因素。尽管不同组织中纤维化的细胞和分子驱动因素不同，持续成纤维细胞活化、ECM过度沉积、慢性炎症和失调的TGF-β信号是疾病进展的共同机制。本文综述的证据强调脂联素是这些过程的关键内源性调节因子。通过激活AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路，脂联素在肝脏、肺、心脏、肾脏、皮肤、骨骼肌及年龄相关纤维化状况中抑制促纤维化信号、减轻炎症和氧化应激并限制病理性组织重塑。越来越多的临床前证据进一步支持靶向脂联素信号治疗纤维化疾病的前景。增加脂联素活性的药理学方法，包括AdipoRON和ALY688等脂联素受体激动剂，在多种实验模型中显示出令人鼓舞的抗纤维化效果。然而，个体间差异、生物标志物开发、脂联素悖论和临床试验设计相关挑战仍有待解决。继续研究脂联素生物学并开发下一代脂联素靶向治疗，可能最终为纤维化及其相关并发症的治疗提供新机会。
