《Journal of Clinical Microbiology》：Global diversification and regional spread of Candidozyma (Candida) auris clades: a comparative genomic epidemiology review of the Americas, Europe, the Middle East, and the Asia-Pacific
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Candidozyma auris（原为Candida auris）于2009年首次被描述，现已传播至六大洲的82个国家，截至2025年12月累计报告超过84,000例定植和感染病例。全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）将该
Candidozyma auris（原为Candida auris）于2009年首次被描述，现已传播至六大洲的82个国家，截至2025年12月累计报告超过84,000例定植和感染病例。全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）将该物种划分为六个深分支支系（clades I–VI），这些支系在地理分布和抗真菌药物敏感性上存在差异。本微型综述综合了同行评审文献和公共卫生监测数据，涵盖美国、欧盟/欧洲经济区、英国、拉丁美洲及加勒比地区、沙特阿拉伯及更广泛的海湾地区、加拿大、新加坡、澳大利亚和新西兰经WGS确认的支系分布及药物敏感性资料。支系I和III目前是地理分布最广的暴发相关谱系，在几乎所有被审阅的地区均有记录。美国已从早期以支系I为主演变为2013–2022年的四支系格局（支系I占56.0%，支系III占29.4%，支系IV占14.1%，支系II占0.5%）。拉丁美洲仍是支系IV的主要储库；沙特阿拉伯及海湾地区以支系I为主，而新加坡和孟加拉国发现支系VI则说明了基因组多样化的持续进行。支系I携带的多重耐药和泛耐药负担最高；支系III表现出高氟康唑耐药但较低的棘白菌素耐药；而历史上耐药性较低的支系IV目前正在上升。由于区域抗真菌耐药性主要反映支系构成而非独立的区域漂移，基于支系的监测（clade-aware surveillance）应直接为当地抗真菌药物管理、诊断包容性及跨市场监管桥接提供依据。
INTRODUCTION
Candidozyma auris（原称Candida auris）于2009年首次从日本患者外耳道分离，此后成为过去二十年最重要的医院相关真菌病原体之一。截至2025年12月，全球82个国家累计报告84,941例定植和感染病例。回顾性分析将最早循环追溯至1996年的韩国。世界卫生组织将其列入真菌优先病原体清单的“关键”组。物种经系统发育重分类更名为Candidozyma auris，但临床仍常用Candida auris。该物种的核心特征是支系（clade）结构：支系指经全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）解析的种内深分支谱系，不同于更广泛意义上的CTG支系（即CUG-Ser1支系）。C. auris属于CUG-Ser1群，但本文讨论的六个编号支系描述的是种内精细群体结构。WGS可将该物种分为多个深分支支系，支系间相差数万个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs），支系内分离株差异通常小于70–100个SNP。最初描述四个主要支系（I–IV），随后发现支系V（伊朗）和支系VI（新加坡和孟加拉国）。由于地理标签可能误导和污名化，本文使用数字编号支系。综述目的是比较美国、欧盟/欧洲经济区（European Union/European Economic Area, EU/EEA）、英国、拉丁美洲及加勒比、沙特阿拉伯及海湾地区、加拿大、新加坡、澳大利亚和新西兰的支系分布。方法为叙述性文献综述，检索PubMed等数据库和公共卫生监测报告，优先采用WGS确认的支系分配。
GLOBAL CLADE STRUCTURE, NOMENCLATURE, AND EMERGENCE TIMELINE
最全面的全球基因组分析汇编了1997–2024年来自41个国家的12,644个全基因组序列，确认了六个支系的核和线粒体种群结构。其中支系III和I全球代表最多，支系IV次之，支系II、V、VI合计不足1%。另一独立分析中，13,838个基因组显示全球支系频率为：支系I 53.3%，支系III 27.6%，支系IV 14.8%，支系II 3.9%，支系V和VI各0.2%。支系I见于38个国家，支系III见于15国，支系IV见于14国。支系VI直到2024年才被识别，凸显未测序地区的基因组多样性。临床上，支系I、III、IV因全球流行、暴发能力和频繁耐药而最为重要；支系II较少与侵袭性感染或持续暴发相关；支系V、VI仅少量确认。阿尔及利亚一家医院报告四个支系共存，说明多支系循环可在测序不足地区发生。六个支系主要由全基因组层面的数万个SNP差异定义。此外，支系II具有独特的染色体重排，包括约226 kb亚端粒序列丢失和至少74个基因缺失，可能与其常见于耳部感染而非血流感染的流行病学有关。多数监测依赖WGS或靶向SNP进行支系分配。
United States
美国拥有除南亚外最大且测序最充分的C. auris流行。美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）监测显示临床病例数持续增长至2024年，但增速放缓。早期（2013–2017）约90%临床病例为支系I相关。2013–2022年1,535个分离株中，支系I占56.0%，支系III占29.4%，支系IV占14.1%，支系II占0.5%，未检出支系V和VI。亚国家级分析显示，南加州以高度相关的支系III为主，北中佛罗里达的病例簇中同时存在支系I亚支系和多个支系III亚支系，说明局部暴发结合克隆扩张和反复引入。
Europe (European Union/European Economic Area)
欧洲首例回顾性C. auris念珠菌血症发生于2007年的法国，首个重大医院暴发于2015–2016年英国。欧洲疾病预防与控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC）2024年报告显示2013–2023年EU/EEA共4,012例，其中2023年1,346例，希腊、意大利、罗马尼亚和西班牙已进入区域地方性流行。EU/EEA级监测尚未提供支系分层数据。国家层面：西班牙分离株为支系III，希腊为支系I，德国为支系I。捷克2022–2024年国家监测报告识别出三个支系，包括欧洲首次检测到的支系IV，且有无旅行史的病例提示可能本地传播。
United Kingdom
英国首次重大暴发（伦敦）经WGS确定为支系I。更广泛的参考实验室调查发现来自多个地理来源、对应支系I、II、III的分离株。英国卫生安全局（UK Health Security Agency, UKHSA）报告2013年1月至2025年4月英格兰共800例，其中2024年212例，近期检测以定植为主。英国与EU/EEA及美国共享主要暴发相关支系I和III，同时有支系II记录。
Latin America and the Caribbean
拉丁美洲是支系IV的主要储库和来源区。首个美洲暴发于2012年委内瑞拉，早期群体基因组分析显示哥伦比亚、巴拿马和委内瑞拉的支系IV分离株存在强烈系统地理亚结构。哥伦比亚2016年发出全国警报，2016年3月至2020年12月监测发现1,720例，包括1,327例临床病例和733例血流感染，分布在全国32个省中的20个。哥伦比亚支系IV基线耐药性较低，但氟康唑耐药性随时间增加。巴西伯南布哥州多中心暴发涉及一个唑类敏感的自体支系IV分支，米纳斯吉拉斯州暴发与哥伦比亚加勒比海岸相关株有关。阿根廷首次确认分离株属于支系III，与美国东南部和西班牙谱系相似。多米尼加共和国报告了从人类患者和圈养海豚中回收的、与南亚菌株密切相关的支系I分离株，这是拉丁美洲和加勒比地区首次记录的非人类C. auris感染。支系IV持续引入北美并已进入欧洲，因此拉丁美洲监测对高旅行量市场风险评价至关重要。
Kingdom of Saudi Arabia and the wider Gulf Region
沙特阿拉伯首例报告于2018年，2019年第二例。2018年8月至2019年5月利雅得医院暴发中23个分离株全部属于支系I，有四个不同的支系I系统发育群，提示多次独立引入和医院内传播。卡塔尔类似地以支系I为主，COVID-19时期暴发分离株显示对三类抗真菌药物耐药。科威特、阿曼和以色列也有相关报告，支持支系I是该区域关键谱系。截至2025年12月的累计病例数：卡塔尔492例，阿曼358例，科威特290例，以色列218例，沙特阿拉伯1,730例。
North Africa and the Middle East—emerging regions
阿尔及利亚Tlemcen的ICU报告识别出7例感染或定植病例，并显示一个医院内存在四个支系（I–IV），提示北非未测序地区可能存在多支系循环。南非的一项全基因组测序研究也发现多个支系共存，表明非洲真实支系多样性可能更广。该区域需要扩大WGS监测。
Canada
加拿大首例多重耐药C. auris于2017年报告。2012–2022年国家监测发现43例阳性个体，近一半在最后三年检出。2012–2019年24例基因组分析显示四个主要支系均有：支系I 12例，支系II 3例，支系III 4例，支系IV 5例。安大略省早期分离株以支系IV和泛敏感为主，近期转向支系I和III并伴氟康唑和两性霉素B耐药。2018年23家医院点患病率调查显示总体低流行，但近期在印度次大陆有医疗暴露史的患者风险集中，支持旅行相关引入。
South Asia and Southeast Asia
南亚对全球C. auris流行至关重要，因为支系I驱动了许多国际引入和暴发，但全国代表性WGS监测仍然有限。东南亚也是监测缺口。泰国已有C. auris鉴定报告，但支系分配数据有限。
Singapore
新加坡早期全国基因组研究发现三个支系：支系I占71.4%，支系IV占14.3%，支系II占14.3%。病例表现为多次时间上独立的输入事件而非单一本地暴发，支系I分离株对氟康唑耐药并携带支系特异性ERG11突变。最重要的贡献是检测到第六支系：新加坡中央医院三个流行病学无关的分离株与所有已知支系相差至少37,000个SNP，并具有独特的交配型和染色体特征，提出新支系VI，随后得到孟加拉国独立数据集支持。
Australia and New Zealand
澳大利亚首例于2015年在珀斯发现，患者为曾在肯尼亚住院的海外访客，WGS确认为支系III。后续测序分离株包括支系III和I，病例多与旅行相关。新西兰首例于2023年在奥克兰发现，患者从海外医院转入接受癌症管理，促使发布经验教训报告，强调在无既往C. auris经验的环境中加强实验室诊断和感染预防。
TEMPORAL TRENDS: HOW CLADE DISTRIBUTION HAS CHANGED OVER TIME
跨区域出现三个时间模式。第一，拥有多年基因组监测的国家从单支系或单引入主导转向更大支系多样化，如美国从早期支系I主导变为四支系格局，加拿大安大略省从支系IV转向支系I和III。大型跨国病例分析将多样化分为两个离散全球浪潮：2013–2016年初始跨洲传播和2020–2022年COVID相关更大浪潮。第二，支系发现持续进行，如支系V（伊朗）和支系VI（新加坡/孟加拉国）。第三，历史上区域相关的支系地理溢出增多：支系IV仍集中于拉丁美洲，但已在美国和捷克检测到，表明支系地理预测性随时间减弱。
BEYOND ANTIFUNGAL SUSCEPTIBILITY PROFILES AND CLADE-SPECIFIC RESISTANCE MECHANISMS
全球汇总耐药率：氟康唑77.3%，两性霉素B 31.8%，卡泊芬净11.1%，氟胞嘧啶5.0%。一项涵盖29国105项研究的系统综述发现支系依赖性差异。支系I具有最高多重耐药和泛耐药负担，常由ERG11 Y132F/K143R和TAC1B相关机制驱动，FKS1热点突变导致的棘白菌素耐药增加，包括美国传播的棘白菌素耐药和泛耐药株。支系III携带ERG11 Val125Ala和MRR1相关特征，导致高水平氟康唑耐药但多烯和棘白菌素耐药较低。支系IV历史上基线耐药较低，但氟康唑耐药上升。全球调查发现FKS1热点变异多样，集中在北美和尿液来源分离株。一些研究提示支系I和IV血流感染比例高于支系II和III，但需谨慎解释。新药如fosmanogepix、ibrexafungerp和rezafungin对多支系有活性。支系特异性差异也见于毒力：小鼠血流感染模型中21天死亡率为支系IV 96%，支系I 80%，支系III 45%，支系II 44%。消毒剂抗性方面，支系III对UV-C杀菌光的抵抗力显著高于其他支系。临床结局数据有限。耐药性可随时间变化：纽约和新泽西5年监测显示，支系I中棘白菌素耐药从2018年0.9%升至2020年4.0%，氟康唑耐药保持近普遍，两性霉素B耐药从2016年82.1%降至2019年45.3%。意大利单克隆医院暴发中，在持续卡泊芬净/阿尼芬净暴露下通过FKS1 S639F和F635Y突变出现棘白菌素耐药。因此，区域抗真菌指导应依据当地支系流行和药敏数据。WGS并非临床实验室常规，表型药敏检测仍是日常决策基础，支系分配主要用于背景化和监测。多区域产品验证应明确考虑支系特异性包容性和基因组多样性。
CLINICAL AND PUBLIC HEALTH IMPLICATIONS
支系I和III现已成为全球分布的暴发相关谱系，在美国、欧洲、英国、沙特阿拉伯及海湾地区、加拿大、新加坡和澳大利亚均有记录，这为跨区域监测、诊断包容性和监管桥接提供了基础。但区域差异仍显着：支系IV继续不成比例集中于拉丁美洲，美国是新的引入常见目的地，捷克记录了欧洲首次支系IV检测。支系II在东亚外相对少见，支系V和VI稀少但重要。三个启示：（1）抗真菌药物管理应在有数据时结合支系信息；（2）与高支系多样性地区有密切医疗旅行联系的地区应维持基因组监测；（3）分子诊断和治疗验证策略应明确考虑支系覆盖。
LIMITATIONS
全球基因组监测偏向高收入国家，可能掩盖真实支系多样性并过度代表输入模式。病例确定和筛查实践差异大，难以直接比较。一些公共卫生报告（如EU/EEA级）不提供支系分层数据。这是叙述性综述，支系分布估计将随更多数据而变化。
CONCLUSION
Candidozyma auris的支系组成在几乎所有被审阅的医疗市场中已显著多样化，从单一引入、单支系暴发转向多支系、地方性或反复引入的循环。支系I和III已成为全球暴发谱系，支持部分跨区域可比性；支系IV在拉丁美洲的持续集中及其向美国和欧洲的溢出显示历史区域支系边界正在消退。持续投资基因组监测，尤其是在测序不足地区，对于确保公共卫生、管理、诊断和监管决策基于该病原体持续全球传播的支系层面现实至关重要。
