《Biologics》：Emerging Biologics in Neuroendovascular Management: From Periprocedural Pharmacotherapy to Regenerative and Gene-Based Interventions
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专业术语翻译
神经血管内医学正从纯粹的机械性治疗转向同时递送生物疗法的导管介入系统。在本叙述性综述中，“生物制剂赋能神经介入”指代三类按给药途径而非监管类别区分的干预措施：真正的生物制品（重组蛋白、单克隆抗体、细胞疗法、细胞外囊泡及基因转移载体）；辅助性小分子
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神经血管内医学正从纯粹的机械性治疗转向同时递送生物疗法的导管介入系统。在本叙述性综述中，“生物制剂赋能神经介入”指代三类按给药途径而非监管类别区分的干预措施：真正的生物制品（重组蛋白、单克隆抗体、细胞疗法、细胞外囊泡及基因转移载体）；辅助性小分子药物治疗；以及生物工程化器械与纳米载体平台。研究人员综合了关于围手术期药物治疗、生物活性器械、针对延迟性脑缺血的生物制剂、基因分型指导及抗血管生成治疗动静脉畸形（AVMs）、血管内干细胞递送、动脉内基因治疗及纳米级递送平台的临床、转化及临床前证据。超选择性动脉内给药可能实现更高的靶位浓度、更低的全身暴露量及对难以到达区域的通路，尽管这些优势并非普遍存在，且取决于脑血流量、首过提取率、分子大小及屏障完整性。局限性包括免疫原性、脱靶分布、操作相关风险、小型且异质性的临床数据集，以及活体与基因产品尚未解决的监管与生产路径。除有随机证据支持的辅助性动脉内溶栓外，本文所综述的方法仍主要为研究性质，每种方法均被赋予明确的证据等级。生物制剂赋能神经介入能否成为标准脑血管护理的组成部分，将取决于充分把握度的多中心试验。
论文主体部分总结
3. 围手术期生物药物治疗
围手术期应用的生物制剂是该领域最成熟的辅助治疗类别。溶栓药物，如阿替普酶及替奈普酶，用于机械取栓前的桥接治疗及再通不完全时的补救治疗。动脉内溶栓可直接作用于血栓部位，理论上较静脉给药具有更低全身出血风险。BRETIS-TNK及ALLY等试验评估了大血管再通后辅助性动脉内替奈普酶的效果，结果显示血管造影结局改善且未显著增加症状性出血。荟萃分析表明，辅助性动脉内溶栓可适度提高良好功能预后的几率，这是本综述中唯一获得随机人类证据支持的应用。血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂（如阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班）在围手术期管理中发挥互补作用，主要用于支架辅助栓塞及血流导向装置术中的血栓栓塞并发症处理。依替巴肽半衰期较短，有利于出血并发症管理；替罗非班因可滴定及短效特性，在急性破裂动脉瘤支架辅助栓塞中作为抗血小板预处理及血栓栓塞并发症的补救治疗更为常用。此外，新兴生物抗凝剂类别，如因子XI抑制剂（阿贝拉西单抗及奥索西单抗为生物制剂）及补体介导的血栓调节剂（如依库珠单抗），正在探索其抗血栓及抗炎潜力，但尚无神经血管内人群的评估数据。
药代动力学原理与动脉内给药的局限性
超选择性动脉内给药的优势取决于首过提取率、脑血流量、相对于流量的输注速率、分子大小与电荷、受体结合、再循环及屏障完整性。高首过提取率及短全身半衰期的药物获益最大；低提取率的药物则迅速与全身循环平衡，仅短暂提高峰值区域浓度。快速注入高流量血管会消除优势，而缓慢输注或在血流停滞条件下输注则可增强优势。动脉内给药也存在自身风险，包括血管痉挛、癫痫发作、动脉夹层及卒中，细胞与颗粒制剂还增加微血管阻塞风险。导管与蛋白、细胞及载体制剂的兼容性以及标准化靶位给药剂量的缺失仍是未解决的问题。
4. 生物活性器械改良
神经血管内器械的表面修饰旨在降低血栓形成性而不完全依赖全身抗血小板方案。肝素及纤维蛋白-肝素基纳米涂层利用肝素的负电荷排斥血小板并促进内皮化，早期临床经验显示可允许减少抗血小板强度。磷酰胆碱涂层模拟红细胞膜外层，体外实验证实可显著减少凝血酶生成及材料血栓形成性。新型纳米杂化涂层，如共价固定柠檬酸的二氧化钛，正在临床前研究中探索其抗血栓形成及促内皮化的双重特性。药物洗脱神经血管器械通过加入西罗莫司及依维莫司等抗增殖药物，限制颅内动脉粥样硬化疾病中的新生内膜增生及支架内再狭窄。荟萃分析及病例系列数据提示这些药物在症状性颅内狭窄中具有良好的通畅率，但仍缺乏充分把握度的随机对照证据。
5. 延迟性脑缺血与脑血管痉挛中的生物制剂
延迟性脑缺血（DCI）是一种多因素临床综合征，涉及微循环功能障碍、微血栓形成、神经炎症、皮质扩散去极化及脑自主调节受损，可能在没有大血管狭窄的情况下发生。口服尼莫地平可改善神经学预后但对血管痉挛效果甚微，动脉内钙通道阻滞剂仅产生短暂血管扩张。这促使了对DCI炎症及血管收缩通路进行靶向干预的研究。白细胞介素-6（IL-6）在蛛网膜下腔出血后脑脊液中升高，与血管痉挛严重程度及不良预后相关；托珠单抗在兔模型中显示出减轻血管痉挛、微血栓形成及神经元死亡的作用。补体激活（尤其是C5通路）参与出血后早期脑损伤；CLASH试验显示依库珠单抗可降低脑脊液C5a浓度且安全性可接受，但未证明临床获益。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在溶血诱导的脑血管收缩中发挥作用，临床前TNF-α抑制可预防并逆转已建立的血管痉挛。内皮素受体拮抗剂克拉生坦持续减少血管造影性血管痉挛，但未可靠转化为长期功能预后改善。
6. AVM/AVF管理中的靶向与抗血管生成生物制剂
脑动静脉畸形（AVMs）被视为内皮信号失调性疾病。内皮细胞中KRAS体细胞突变激活MAPK/ERK通路，导致异常血管重塑。PI3K/AKT失调及VEGF介导的血管生成进一步驱动病变进展。抗血管生成治疗是处理血管畸形的新方法，贝伐珠单抗在遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）中改善贫血并减少出血，但此证据不适用于脑AVM。在KRAS突变脑AVM小鼠模型中，联合MAPK与VEGF通路抑制可延长生存期。在一例个案中，MEK抑制剂曲美替尼用于MAP2K1突变颅外动静脉畸形实现了临床及影像学改善。PI3K抑制可用于ALK1/BMP9缺陷的血管畸形。灌注引导的超选择性动脉内输注技术可实现高空间精度的治疗剂递送，但尚无基因分型指导的药物经动脉内途径用于人类血管畸形。
7. 再生与细胞疗法的血管内递送：研究性途径
干细胞疗法代表了神经血管内干预作为靶向生物递送平台的角色演变。IBIS试验是一项针对大脑中动脉梗死的II期随机开放标签研究，动脉内自体骨髓单个核细胞治疗在180天时改良Rankin量表评分0-2的比例与对照组无显著差异（47% vs 39%）。这是目前动脉内细胞递送用于缺血性卒中最严谨的人类证据，结果为中性。神经干细胞及诱导多能干细胞（iPSC）衍生产品在啮齿类动物模型中显示出神经保护、促血管生成及促恢复效应。动脉内给药可靶向递送至缺血区域并避免肺首过捕获，但其相对于静脉、鞘内及实质内给药的优势尚未确立。iPSC来源的细胞外囊泡在临床前模型中可促进白质修复并减轻缺血损伤。
8. 经血管内/动脉内途径的基因治疗：实验状态
腺相关病毒（AAV）载体可实现高效、长期基因表达且免疫原性较低，慢病毒载体可稳定整合至基因组，非病毒载体（如脂质及纳米颗粒系统）允许更安全、可重复的给药。然而，动脉内脑血管载体递送仅在临床前模型中进行了检验，尚无临床试验评估用于脑血管适应症的血管内基因转移。血管重塑是神经血管内生物制剂的关键治疗靶点，旨在通过靶向调节病理内皮信号恢复正常血管结构。微导管及灌注引导技术可实现高度区域化的生物制剂递送，这在神经肿瘤学中已有临床展示。挑战包括递送精度、治疗持久性及免疫反应。即使采用超选择性导管插入术，脱靶分布仍可能削弱疗效并导致毒性。
9. 新型递送平台
血脑屏障（BBB）限制了大多数大分子治疗药物的中枢神经系统进入。新型递送平台通过工程化载体、暂时打开屏障或利用血管内途径来解决这一问题。纳米级载体最为成熟，包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物纳米颗粒及纳米颗粒-生物偶联物。携带BBB穿越模块的工程化LNPs可在啮齿类动物模型中转染神经元及星形胶质细胞。表面功能化（如配体驱动小窝蛋白依赖性转胞吞作用）可实现完整内皮细胞的主动穿越。外泌体及其他细胞外囊泡提供了一种免疫原性低且具内在屏障穿越能力的生物衍生替代方案。可注射水凝胶储库可在病灶腔内提供持续、局部释放。补充策略包括聚焦超声联合微泡可逆性通透化目标皮层，动脉内高渗甘露醇产生区域性渗透性BBB破坏，以及受体介导的转胞吞作用利用内源性转铁蛋白及胰岛素受体作为分子特洛伊木马。条件性递送使药物仅在选定位置或时间激活，例如声学靶向化学遗传学及刺激响应性纳米载体。超选择性动脉内脑输注已在成人和儿童中用于递送单克隆抗体（如贝伐珠单抗及西妥昔单抗）。
10. 挑战与局限性
生物制剂赋能神经介入面临实质性障碍。局部给药是导管作为平台概念的前提，但其优势依赖于首过提取率、脑血流量等多种因素，且低提取率药物无法消除全身暴露。局部给药还集中了导管所在位置的风险，可能导致局部毒性、内皮损伤、栓塞、动脉夹层、血管痉挛及不均匀组织分布。对于弥漫性过程（如DCI）或需要持续转基因表达的疾病，解剖匹配度较弱。免疫原性是主要生物学担忧，病毒载体可引起针对衣壳及转基因产物的反应，预先存在的中和抗体排除许多候选者，高剂量可触发补体激活。脱靶分布加剧了风险，血清型趋向性及不完美的组织选择性意味着即使靶向载体也会到达非预期器官。技术障碍包括细胞及颗粒制剂的栓塞风险、局部药代动力学标准化不足、导管与生物制剂配方兼容性差及靶位剂量优化欠缺。临床证据基础薄弱，细胞及生物疗法试验多为小型、异质性且常缺乏安慰剂对照的队列。长期安全性数据基本缺失。监管与生产挑战包括活体及基因产品复杂且不断演变的审批路径、高生产成本及不确定的报销模式。
11. 未来方向
可吸收血流导向支架正在实验中。转录组学及放射基因组学分析被提议用于预测器械性能及治疗反应。临床医生正在AVM管理中探索血管内栓塞联合基因分型指导药物（靶向RAS/MAPK及PI3K/AKT通路）。人工智能在神经血管内工作流程中主要用于影像分诊及大血管闭塞自动检测，其在生物制剂给药及导管递送规划中的应用仍处于概念阶段。近期（约五年内）可实现的目标包括通过充分把握度的随机试验巩固辅助性动脉内溶栓、成熟生物活性及药物洗脱器械涂层、标准化基于影像的患者选择。中期目标包括对蛛网膜下腔出血后导管递送抗炎生物制剂、血管畸形的基因分型指导全身治疗及聚焦超声辅助区域递送进行早期临床评估。长期来看，动脉内基因转移、智能刺激响应性纳米载体、可吸收血流导向支架及3D生物打印构建体仍处于临床前或概念阶段。
12. 结论
神经血管内医学正从纯粹机械性干预转向同时作为生物治疗递送系统的导管平台。溶栓药、血小板抑制剂及抗血栓药物已整合入围手术期治疗，而表面改良器械、靶向分子药物及早期基因疗法展示了从既定临床实践到研究性应用的广泛谱系。导管定向递送的原理在理论上有充分依据，但每个优势的程度取决于具体药物及血流条件。重大障碍依然存在，包括免疫原性、脱靶效应、可变局部药代动力学、来自小型异质性试验的薄弱临床证据以及活体与基因产品未解决的监管与生产路径。目前，仅有辅助性动脉内溶栓获得随机人类证据支持；生物活性器械涂层及药物洗脱颅内器械基于小型临床系列及有限随机数据；而再生、基因分型指导及基因策略仍处于研究性或概念阶段。
