抗逆转录病毒药物的生态药效动力学：从使用到非自愿性再暴露

《International Journal of Environmental Research and Public Health》：Ecopharmacodynamics of Antiretrovirals: From Use to Involuntary Re-Exposure

　　

本研究通过一个整合的循环模型探讨了抗逆转录病毒药物（ARVs）的生态药效动力学（ecopharmacodynamics），该模型将人群消费、环境归趋与人类再暴露相关联。在所评估的情景下，不完全排泄每年向污水中引入约6.5×104 kg的原型药物，其中以达芦那韦（darunavir，1.8×104 kg/年）和替诺福韦酯（tenofovir disoproxil，1.0×104 kg/年）为主。常规污水处理厂的低效性（平均去除率59.8%）使得大量药物组分进入水体，或强烈分配至残余污泥中，齐多夫定（zidovudine）在污泥中的浓度达到314 ng/g，拉米夫定（lamivudine）达到299 ng/g。在地表水中，观察到奈韦拉平（nevirapine，81.1 μg/L）和拉米夫定（lamivudine，30.2 μg/L）的高水平浓度，同时伴随显著的沉积物累积（齐多夫定，314 ng/g）。至关重要的是，饮用水处理系统无法有效截留这些化合物，最终导致阿巴卡韦（abacavir，2.9×103 ng/L）和阿扎那韦（atazanavir，2.7×103 ng/L）出现在供应给居民的饮用水中。这些数据证实，ARVs在使用后并未消失，而是在一个开放的人体循环回路中运行，持续的饮水摄入不断重新启动人类暴露，因此亟需先进的深度净化技术和一体化健康（One Health）监测。

论文主体内容总结

1. 引言

本部分阐述了抗逆转录病毒药物（ARVs）在治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染中的持续增长使用，显著提高了患者的预期寿命和生活质量。然而，随着接受抗逆转录病毒治疗（ART）人数的增加，由于这些化合物的不完全代谢，它们向环境的释放也随之增多。大量被服用的ARVs未被人体完全代谢，通过尿液和粪便排出，间接进入水生系统。此外，过期或未使用药物的不当处置构成了环境污染的直接来源。ARVs的物理化学性质使其倾向于在环境中持久存在，从而在水体、沉积物、地下水及各类污水中被检出。更具亲脂性的化合物会在植物、无脊椎动物和脊椎动物的组织中积累，形成潜在的营养转移途径和尚未明确的生态效应。尽管已有研究评估了ARVs对水生生物的生态毒理学影响，但对其在环境中的行为（如持久性、迁移、生物蓄积和降解途径，即其生态药效动力学）的理解仍存在空白。在巴西，自1996年以来，统一医疗系统（SUS）确保了抗逆转录病毒疗法（ART）的普遍免费获取，目前超过85万人接受治疗，覆盖率高居世界前列。这种广泛使用，加上不完全排泄和不恰当的药物处置，使得ARVs持续存在于巴西的水系中，凸显了评估其环境行为及对水生生态系统影响的必要性。本综述旨在综合ARVs进入环境、持久性、迁移、生物蓄积及在水生系统中的降解数据，提供关于这些药物归趋的综合视角。

2. 方法

本研究围绕六个概念阶段展开：（1）人类消费与排泄；（2）进入水生环境及分布；（3）环境持久性；（4）水文与沉积物迁移；（5）降解机制；（6）通过水的人类再暴露。研究在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库中进行了文献检索，无时间限制。ARVs在巴西的消费和配发数据来自卫生部统一医疗系统的HIV数据库。研究人员估算了每年可能进入污水系统的活性药物成分（API）量，基于2025年在巴西配发的药品总单位数、最大日剂量（MDD）和每单位浓度。每种ARV的环境负荷（EL）为其排泄不变的部分，计算依据来自文献的人类药代动力学质量平衡研究。研究人员从文献中获取了污水处理厂（WWTPs）的去除效率（RR%），并计算了三种情景（最大、平均、最小去除率）下经常规处理后每年的排放量。此外，还根据欧洲药品管理局（EMA）指南调整后估算了预测环境浓度（EEC）。

3. 生态药效动力学

3.1 第一步：人类消费与抗逆转录病毒药物的释放

在巴西，2025年有20种ARV化合物由SUS免费发放。大量使用导致这些药物持续释放到环境中。在ARVs中，高消耗和高不变排泄率的化合物是环境污染的主要载体。例如，拉米夫定（3TC）和恩曲他滨（FTC）的尿排泄率超过70%，估计环境负荷分别为9.2×10³ kg/年和7.5×10³ kg/年。替诺福韦酯（TDF）约有80%的尿排泄率，估计释放量为1.0×10⁴ kg/年。在蛋白酶抑制剂中，达芦那韦（DRV）因其高剂量和联合用药而领先，达1.8×10⁴ kg/年。多替拉韦（DTG）尽管日剂量较低，但由于高消耗，仍产生5.4×10³ kg/年。巴西ARVs不变原型的总估计环境负荷约为6.5×10⁵ kg/年，主要由DRV、TDF、3TC、FTC和DTG贡献。

3.2 第二步：抗逆转录病毒药物进入水生环境

ARVs主要通过人类排泄进入水生系统，不当处置加剧了这一情况。基于巴西的消费量，估计处理前的年度API负荷约为6.5×10⁵ kg，平均去除效率为52.5%。在平均去除情景下，常规污水处理后仍会向环境释放约3.9×10⁴ kg的API/年。在最低去除效率情景下，年释放量可达约6.0×10⁴ kg。不同ARV的去除效率差异很大，反映了其物理化学性质和生物降解性的不同。例如，恩曲他滨（FTC）、依非韦伦（EFV）、利托那韦（RTV）、达芦那韦（DRV）和雷特格韦（RAL）的去除率低，源于其高结构稳定性或不利的分配特性。即使在处理后，许多ARVs仍在出水中以相关浓度存在，例如阿巴卡韦（ABC）和洛匹那韦（LPV）甚至出现负去除现象，表明存在代谢物去共轭或前体转化。

3.3 第三步：化学持久性与决定因素

ARVs被设计成具有高化学和代谢稳定性，这反而促进了它们在环境中的持久性。许多ARVs属于假持久性污染物。持久性受分子质量、芳香结构、极性、水溶性、辛醇-水分配系数（logKow）和酸度系数（pKa）等内在物理化学性质的强烈影响。依非韦伦（EFV）、阿扎那韦（ATV）、洛匹那韦（LPV）和利托那韦（RTV）具有较高的logKow值，倾向于吸附到沉积物和污泥中。相反，拉米夫定（3TC）、恩曲他滨（FTC）和替诺福韦酯（TDF）的logKow值较低，主要存在于水相中，有利于水文迁移和生物降解。然而，FTC虽具有低logKow和高溶解度，但其在污水处理厂（WWTPs）中的平均去除率却很低（13.6%），这表明分子结构和内在生物降解性比疏水性本身更能决定去除效率。

3.4 第四步：水文与沉积物迁移

地表水中ARVs的发生在全球范围内显示出高度变异性。奈韦拉平（NVP，81.1 μg/L）和拉米夫定（3TC，30.2 μg/L）的平均环境浓度特别高。将分析数据与巴西情景下的预测环境浓度（EEC）进行比较，发现EEC通常低于大多数ARVs的分析平均值，这表明模型可能低估了环境暴露，可能存在模型未捕捉到的额外来源（如不当处置、医院废水、代谢物去共轭）。在河流沉积物中，齐多夫定（AZT，均值314 ng/g）和拉米夫定（3TC，均值299 ng/g）的浓度很高。在污水处理厂的污泥中，浓度通常高于河流沉积物，洛匹那韦（LPV）和利托那韦（RTV）的浓度较高。沉积物作为慢性次级储库，维持着持续的吸附-解吸平衡。

3.5 第五步：自然降解的途径与机制

ARVs在环境中的降解可通过光解和水解等自然过程发生。研究人员开发了一个评分系统来比较ARVs的环境稳定性。依非韦伦（EFV）、阿扎那韦（ATV）、洛匹那韦（LPV）和利托那韦（RTV）的总分最高（6.0），表明其对光降解和水解具有高抵抗力，且环境持久性强。达芦那韦（DRV）和马拉维罗（MVC）得分中等偏高（5.0）。值得注意的是，对于阿巴卡韦（ABC）而言，尽管它对光解和水解稳定，但其半衰期很短（0.1天），表明生物降解是其主要的去除机制。不完全降解会产生转化产物，这些产物可能比母体化合物更具毒性、流动性或持久性。

3.6 第六步：通过饮用水的非自愿性再暴露

饮用水中ARVs的存在证实了所提出的生态药效动力学模型的循环性质。数据显示，阿巴卡韦（ABC）的平均浓度最高（2.9×10³ ng/L），其次是阿扎那韦（ATV，2.7×10³ ng/L）。这表明常规饮用水处理系统不足以去除这些复杂的药物分子。对于替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）、依非韦伦（EFV）、雷特格韦（RAL）和多替拉韦（DTG）等一线药物在饮用水中的浓度数据缺失，这是一个关键的监测缺口。慢性摄入含有痕量ARVs的水引发了关于长期亚致死毒性的问题，包括内分泌干扰效应和促进抗菌素耐药性（AMR）。虽然致畸和发育毒性效应已在临床前研究中报道，但通常是在远高于饮用水中检测到的浓度下观察到的。多种ARVs及其代谢物和转化产物的混合物毒性仍然是一个重要的知识空白。

4. 循环模型：抗逆转录病毒药物

生态药效动力学方法表明，ARVs在一个封闭的循环系统中运作。该模型始于高人口消费率和不变的排泄特性。例如，达芦那韦（DRV）的年治疗需求达3.7×10⁴ kg/年，其直接释放负荷为1.8×10⁴ kg/年。在污水处理厂（WWTPs），进水中含有微克/升级别的浓度，但常规处理无法有效去除复杂药物。因此，大量药物（如EFV 15.6 μg/L，DRV 7.5 μg/L）存留在排入水体的出水中。更疏水的ARVs（如EFV 22.5 ng/g，NVP 18.6 ng/g）则分配到固体污泥中。在地表水中，极性和亲水性化合物表现出显著持久性，如奈韦拉平（NVP）达81.1 μg/L，拉米夫定（3TC）达30.2 μg/L。沉积物作为慢性次级储库，保留了高浓度的齐多夫定（AZT，314 ng/g）和拉米夫定（3TC，299 ng/g）。最关键的是，常规饮用水处理工艺无法有效截留这些药物，导致阿巴卡韦（ABC，高达2.9×10³ ng/L）和阿扎那韦（ATV，高达2.7×10³ ng/L）出现在饮用水中，使人群面临非自愿性暴露。这证明ARVs在使用后并未消失，而是进入一个永无止境的再循环过程，亟需采用一体化健康（One Health）视角来应对由此产生的慢性毒性风险和抗菌素耐药性威胁。

5. 研究局限性与科学知识空白

本研究的范围和模型存在一些局限性。首先，研究重点放在不变的原型药物上，未纳入光解、水解和微生物转化过程中形成的降解和转化产物，而这些产物可能具有自身的环境稳定性和生物活性。其次，用于估算预测环境浓度（EEC）的欧洲药品管理局（EMA）指南方法是为新药上市授权设计的，其默认稀释因子（10）可能无法代表巴西地表水的异质性，因此EEC值应被视为保守的筛选估算。最后，对复杂混合物中组合效应的评估以及由长期低剂量暴露引起的微妙生物学反应，仍是未来研究的重要领域。

6. 结论

本研究巩固了ARVs的生态药效动力学作为一个封闭的人体循环模型。不完全代谢和高临床需求每年向污水中引入约6.5×10⁵ kg的不变活性成分。常规处理厂的低效性使得大量药物进入地表水体并积累在沉积物和污泥中。饮用水处理系统的脆弱性通过阿巴卡韦（ABC，2.9×10³ ng/L）和阿扎那韦（ATV，2.7×10³ ng/L）在饮用水中的存在得到证实。这意味着个人消费并非药物生命的终结，而是其环境再循环的开始。从一体化健康（One Health）的角度看，这一情景带来了慢性毒性风险并助长了抗菌素耐药性，迫切要求对卫生设施进行现代化改造，采用先进的深度净化技术，并开发环境可降解的药物。