糖尿病合并主动脉瓣狭窄的种族差异与“双重打击”心肌纤维化模型：迈向个体化管理整合框架

《Journal of Personalized Medicine》：Ethnic Influence on the Development of Aortic Stenosis in Patients with Diabetes: A Two-Hit Model of Myocardial Fibrosis and an Integrated Framework for Personalised Management

　　

： 糖尿病（diabetes mellitus, DM）影响约三分之一接受主动脉瓣介入治疗的患者，其并非被动合并症，而是钙化性主动脉瓣疾病（calcific aortic valve disease, CAVD）、手术风险及生物瓣耐久性的主动调节因素。由于DM的作用随血糖暴露程度、性别、种族及心肌表型而变化，糖尿病性主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）成为个体化心血管医学的典型疾病模型。DM与瓣膜晚期糖基化终末产物（advanced glycation end-product, AGE）蓄积、NF-κB/BMP-2上调及慢性瓣膜炎症相关，并通过促纤维化信号、心肌炎症及微血管功能障碍独立促进弥漫性心肌纤维化。此种代谢性纤维化叠加于AS固有的压力超负荷纤维化之上，形成“双重打击”心肌基质，可能促使早期心室失代偿及瓣膜置换术后逆向重构受损。种族进一步调节该关系：尽管黑人和东亚人群糖尿病负担较高，其钙化性主动脉瓣疾病发生率却低于白人人群，南亚人群亦未更高；然而在南亚人群中，糖尿病对心肌的影响可能更为显著，提示代谢性与血流动力学“打击”在不同种族群体间存在权重差异。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）标志物如晚期钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）及细胞外容积分数（extracellular volume fraction, ECV），联合超声心动图全局纵向应变（global longitudinal strain, GLS），可预测不良结局。观察性数据显示，DM与外科（而非经导管）置换术后30天死亡率升高及外科生物瓣血流动力学早期恶化相关。观察性及实验性证据提示钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium–glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT2i）可能延缓AS进展，但缺乏随机对照证据。研究者提出一个个体化多层框架，整合血糖表型（HbA1c及血糖变异性）、性别、种族、脂蛋白(a)（lipoprotein(a), Lp(a)）及新兴基因组风险、先进心肌影像、手术时机、瓣膜选择及药物治疗；其中影像及HbA1c相关要素为未经检验的提议，目前不应改变指南干预阈值。亟需纳入糖尿病患者并包含心肌纤维化终点的、种族多样化的前瞻性试验。本综述旨在提供基于证据的专家意见，而非指南级推荐。

论文主体内容总结：

1. 1.
   引言

钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是发达国家最常见的获得性瓣膜疾病。糖尿病（DM）影响约三分之一接受主动脉瓣置换的患者，并与主动脉瓣狭窄（AS）的发病独立相关。然而，现行指南并未将DM纳入风险分层。种族是另一个缺失维度：糖尿病负担最高的黑人、东亚及南亚人群，其钙化性主动脉瓣疾病发生率并不高于、甚至低于白人人群。这一“糖尿病-狭窄悖论”提示种族可能调节糖尿病对瓣膜和心肌的作用方式。越来越多的证据表明，DM不仅是被动合并症，更是瓣膜炎症、围术期风险、生物瓣耐久性及代谢反应的主动调节因素。DM独立促进弥漫性心肌纤维化，其机制有别于AS的压力超负荷纤维化，二者叠加形成“双重打击”模型。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的出现提供了潜在疾病修饰治疗机会。糖尿病性AS因此成为个体化医学的理想模型。

1. 2.
   病理生物学机制：从瓣膜到心肌

2.1 晚期糖基化终末产物与瓣膜炎症

CAVD是主动调控的细胞介导过程。DM与CAVD的根本联系被认为是瓣叶内晚期糖基化终末产物（AGE）的蓄积：在取出狭窄瓣膜中，糖尿病患者的AGE表达较非糖尿病患者高6.6倍，AGE受体（RAGE）表达高1.8倍，瓣膜AGE负荷与主动脉瓣面积相关。慢性高血糖下，还原糖非酶促糖化蛋白质和脂质，形成AGE交联，使胶原僵硬、瓣叶活动受限，并通过RAGE信号产生促炎微环境。瓣膜AGE和RAGE表达与HbA1c相关，NF-κB表达与HbA1c及果糖胺相关。高糖通过氧化应激激活瓣膜间质细胞（VIC）中的NF-κB和BMP-2通路，驱动成骨转化和进行性钙化。

2.2 心肌纤维化的“双重打击”模型

DM独立促进弥漫性心肌纤维化：AGE介导的胶原交联、氧化应激、微血管功能障碍及转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化细胞因子产生糖尿病心肌病基质，表现为心室僵硬和舒张功能障碍。CMR衍生的ECV在2型糖尿病患者中高于匹配对照，并与舒张功能障碍和运动能力降低独立相关。AS独立产生第二条纤维化通路：压力超负荷驱动左心室（LV）肥厚和成纤维细胞介导的胶原沉积，产生反应性间质纤维化（弥漫性、潜在可逆）和替代性纤维化（局灶性、不可逆瘢痕）。两条通路呈叠加效应。在瓣膜严重程度匹配的中重度AS患者中，糖尿病患者的ECV更高（25.9% vs. 24.8%）、心肌灌注储备更低、峰值耗氧量更低。LV活检显示糖尿病AS患者心肌细胞肥大更显著、炎症和细胞外基质通路上调、RAGE和NLRP3炎症小体激活、氧化应激及心肌细胞被动僵硬度增加。DM与代谢综合征独立相关于更大的LV质量和更向心性重构。DM与AS共存因此形成“双重打击”情景，可能加速重构、损害瓣膜置换术后逆向重构并降低失代偿阈值。然而，这些数据为横断面研究且样本量较小，尚无研究证明糖尿病AS的纤维化负荷超过各组分之和或独立决定术后结局。

2.3 性别特异性交互与SGLT2生物学

糖尿病与性别特异性瓣膜表型相关：在取出狭窄瓣膜中，成骨标志物仅在糖尿病女性中增加，而氧化应激和炎症在糖尿病男性中占主导。这与女性总体上倾向于更纤维化、更少钙化的AS形式形成对比，提示DM可能削弱女性瓣膜对成骨转化的相对抵抗。性别也调节心肌基质的预后权重：在多中心CMR队列中，严重AS女性患者ECV每增加1%与术后死亡风险增加8%相关，男性中关联较弱且不显著，但性别交互未达统计学意义。实验数据显示卡格列净通过AMPK依赖性Nrf2/HO-1抗氧化信号减少VIC成骨分化和瓣膜钙化。

1. 3.
   种族差异与糖尿病-狭窄悖论

多个大型超声心动图和CT队列的一致观察是，代表性不足的种族群体尽管糖尿病、高血压和肾脏疾病负担更高，其钙化性主动脉瓣疾病发生率不高于、且常低于白人群体。在一项超过615,000例成人的医疗系统队列中，非西班牙裔黑人（比值比0.44）和亚裔美国人（0.47）的严重AS校正比值显著低于白人患者，而糖尿病独立升高该比值（1.23）。MESA研究显示基线主动脉瓣钙存在于15.8%白人、13.3%西班牙裔、12.3%黑人和8.3%华人参与者中，种族差异主要归因于瓣膜钙负荷差异。传统风险因素差异不能解释该差距，悖论似乎真实存在且作用于钙蓄积的上游阶段。

3.1 南亚人群的瓣膜“打击”：未解之问

糖尿病在南亚人群中是否减弱或改变瓣膜“打击”仍不明确。在一项大型前瞻性中国队列中，CAVD风险随累积空腹血糖暴露升高而增加，随血糖目标范围内时间延长而下降，提示代谢连续效应。MASALA研究中南亚参与者携带较高中位脂蛋白(a)，其主动脉瓣钙比值与白人相似，尽管代谢负担更高；组内分析中脂蛋白(a)与瓣膜钙在白人和黑人中相关，但在南亚人中未达显著，然而正式检验未发现显著的种族交互作用。该观察不能证明脂蛋白(a)-钙化通路在南亚人中存在差异，组内统计学显著性差异并非效应修饰的证据，南亚人检测效能仅56%。

3.2 潜在更强的心肌“打击”

“双重打击”模型的心肌分支可能方向相反。在一项比较南亚和欧洲裔2型糖尿病患者与对照的CMR研究中，糖尿病在两组中均与舒张功能障碍相关，但仅在亚裔中与更高LV质量相关（+22 g；交互p=0.005），伴随较低而非较高ECV，而心肌甘油三酯蓄积仅见于欧洲人。这些来自131名参与者的发现提示南亚人存在种族特异性的、以肥厚为主的糖尿病心肌病表型。正常心脏尺寸和功能也因种族而异，已从超过9000名健康个体推导出年龄、性别和种族特异性CMR参考范围。若代谢性“打击”对心肌的影响更大，糖尿病对南亚AS患者的重要后果可能更多体现在心室基质而非瓣膜钙负荷上。

三个注意事项：第一，种族是社会和生物复合概念，观察到的差异可能反映遗传祖先、环境暴露、社会经济地位、医疗可及性及合并症谱系。第二，测量患病率受检出偏倚影响，代表性不足群体诊断不足、接受瓣膜置换较少、结局较差。第三，主动脉根部解剖的种族差异具有临床意义：东南亚患者瓣环尺寸较小、接受较小假体、残余主动脉瓣反流更常见。

1. 4.
   心肌纤维化：影像生物标志物与预后

AS中的心肌纤维化表现为两种形式：替代性纤维化（局灶性不可逆瘢痕）通过CMR晚期钆增强（LGE）识别；弥漫性间质纤维化通过T1 mapping和细胞外容积分数（ECV）量化，对早期潜在可逆损伤敏感。纤维化独立于症状、LV射血分数和超声心动图严重程度预测不良结局：LGE与SAVR或TAVR术后晚期死亡率约两倍升高相关，ECV是术后死亡的独立预测因子。瓣膜置换后弥漫性纤维化和细胞肥大消退而局灶瘢痕不消退。在无症状严重AS中，EVOLVED试验人群中壁纤维化负担每增加1%与死亡或非计划AS相关住院风险增加23%相关。全局纵向应变（GLS）检测射血分数下降前的亚临床功能障碍，无症状AS伴保留射血分数患者GLS低于14.7%与死亡率增加两倍以上相关。

CMR研究显示糖尿病中ECV增加，与无梗阻性冠脉疾病时的弥漫性纤维化一致。心肌活检数据显示DM与AS共存时心肌细胞肥大、心肌炎症和被动僵硬度超过单纯AS。超声心动图随访显示DM（38%）或代谢综合征（57%）患者瓣膜置换术后一年残余LV肥厚多于两者皆无者（17%）。这些观察支持先进影像在表征糖尿病患者心肌基质中的作用，但检测到损伤是否应改变干预时机尚未确立。

1. 5.
   糖尿病干预后临床结局

5.1 外科与经导管置换

在美国超过110,000例主动脉瓣置换的全国性分析中，DM独立增加SAVR后30天死亡率（校正风险比1.13）但不增加TAVR后死亡率（0.97），可能反映体外循环、全身炎症和围术期高血糖的叠加手术应激。术前较高HbA1c与心脏手术后早期和晚期死亡率、急性肾损伤、卒中和胸骨伤口感染相关。TAVR中DM未独立增加短期死亡率，而慢性肾脏病约使任一手术后死亡率翻倍。日本多中心注册中DM与2年死亡率升高相关，在LDL胆固醇>100 mg/dL或LV射血分数<40%患者中效应最显著。

5.2 干预后血糖反应

AS解除可能改善血糖控制。在倾向匹配的HbA1c≥7%患者分析中，TAVR后HbA1c从8.31%降至7.86%，SAVR后从8.33%降至8.15%，但组间相对降幅差异未达统计学显著。该分析为回顾性且无未干预对照，不能证明瓣膜置换导致改善，仅提示仅为达到血糖目标而延迟必要干预不太可能获益。

1. 6.
   糖尿病患者的TAVR与SAVR比较

在中高危手术风险糖尿病患者中，现有证据倾向于TAVR，主要因为DM与SAVR而非TAVR后30天死亡率升高相关，且TAVR避免体外循环。但该证据为观察性，程序分配非随机，残余混杂可能。术后血糖改善在两种术式间无显著差异，不支持优先选择任一术式。选择应遵循年龄、手术风险和解剖的指南标准，DM作为参考因素而非TAVR的独立适应证。DM与外科生物瓣早期血流动力学恶化相关，是否适用于经导管瓣膜未知。DM相关慢性肾脏病增加造影剂肾病风险。合并冠脉疾病可能倾向SAVR联合搭桥。Heart Team整合多学科以个体化决策。

1. 7.
   围干预期血糖优化

当代心脏手术加速康复指南建议术前HbA1c测量用于风险分层，围术期使用胰岛素输注控制血糖。住院患者血糖目标为140–180 mg/dL（7.8–10.0 mmol/L）。英国围术期指南建议仅当HbA1c≥69 mmol/mol（8.5%）时推迟择期手术以优化血糖，该阈值需与严重AS的血流动力学紧迫性权衡。HbA1c不反映血糖变异性，后者与体外循环后死亡率独立相关。严格控制在TGC-fast随机试验中未缩短重症监护时间或降低死亡率，且严重低血糖更多，140–180 mg/dL仍为多数患者适宜目标。

1. 8.
   新型药物治疗

观察性数据显示SGLT2i使用与非严重AS患者进展为严重AS风险降低相关（风险比0.61），且呈时间依赖性效应。实验证据表明SGLT2i通过AMPK/Nrf2和SIRT1依赖性通路减弱VIC钙化。TAVI后达格列净在DapaTAVI随机试验中降低高危患者1年死亡或心衰恶化复合终点（风险比0.72），该获益应解释为心肾保护而非瓣膜修饰。SGLT2i应在重大手术前至少停用3天，因存在正常血糖糖尿病酮症酸中毒风险。多项SGLT2抑制剂相关随机试验已完成、招募中或计划中。GLP-1受体激动剂减少2型糖尿病主要不良心血管事件，但AS进展数据尚缺。

1. 9.
   生物瓣耐久性

DM与外科生物瓣加速退化相关。在1387例外科生物瓣主动脉瓣置换后连续多普勒超声随访患者中，血流动力学瓣膜退化发生近三分之一，与2.2倍校正死亡率升高相关，DM独立相关于5年内发生的退化。血液透析患者中DM独立预测结构性瓣膜退化（亚风险比1.91）并与狭窄型退化相关，但该发现来自透析人群，可能不适用于更广泛糖尿病群体。两项研究均涉及外科生物瓣，当代经导管瓣膜的DM特异性耐久性数据有限，不应直接外推。DM应被视为共同决策中的一个考虑因素而非假体类型决定因素，生物瓣在老年或预期寿命有限患者中仍适用。

1. 10.
   干预时机：更密切评估与更早干预

RECOVERY、AVATAR、EVOLVED和EARLY TAVR试验检验了无症状严重AS的早期干预。RECOVERY、AVATAR和EARLY TAVR报告主要复合终点降低，而纳入心肌纤维化患者的EVOLVED未显示死亡或非计划AS相关住院显著降低。无一试验报告有充分把握度的预设DM亚组分析。DM是否加速血流动力学进展的证据相互矛盾。一旦AS严重，DM与更高心血管死亡率相关，由心衰和猝死驱动。GLS、LGE和ECV代表心肌损伤生物标志物的层级，可能未来帮助细化干预窗口，但尚未被证明。提出的路径限于更密切评估：无症状糖尿病严重AS患者可考虑GLS、利钠肽及CMR心肌评估以表征心肌基质并指导随访强度；心肌损伤证据应促使Heart Team审查，但基于当前证据不应降低干预阈值。糖尿病中度AS患者更频繁监测仅为未经检验的提议。

1. 11.
   走向糖尿病主动脉瓣狭窄的个体化医学

糖尿病性AS应作为一组可测量、部分可修改的表型管理。遗传风险提供第一层：多祖先全基因组荟萃分析识别241个AS风险位点并生成多基因风险评分。脂蛋白(a)是最可操作的遗传因素：氧化磷脂携带于载脂蛋白B上，特别是高脂蛋白(a)浓度时，预测瓣膜钙化和已确立AS的发生与进展。代谢层超越二元诊断：CAVD风险随累积血糖暴露升高、随目标范围内时间延长而下降，糖尿病相关AS相对风险在年轻成人中最大（18–50岁风险比2.35）。性别和种族修饰瓣膜和心肌的疾病表达：糖尿病女性显示成骨瓣膜表型，ECV在女性中预后权重更强，南亚人糖尿病心肌显示独特肥厚表型，瓣环尺寸因种族而异。心肌表型分析提供最常被提议用于指导时机的层面，但其预后价值尚未转化为验证的时机标准。治疗层日益表型特异：SGLT2i在糖尿病AS合并心室损伤时获益最明显。整合这些层面需要前瞻性、种族多样化队列及复合评分的硬结局验证。

1. 12.
   讨论

本综述提出DM作为瓣膜疾病、心肌纤维化、围术期风险、代谢反应、生物瓣耐久性和药物反应性的生物学修饰因素。“双重打击”模型是个体化的核心：标准阈值校准于以可逆反应性纤维化为主的人群，而糖尿病患者叠加了可能对血流动力学解除反应较差的预先存在代谢性纤维化。最佳代偿前干预点可能在病程中更早到达，但该假设需前瞻性检验。CMR衍生的ECV和LGE提供直接观察该基质的窗口，GLS在CMR可及性受限时提供广泛可用补充。提出的框架是作者综合而非验证算法，HbA1c仅在围术期规划中具有确立作用。种族增加个体化另一轴：若两种纤维化打击在不同人群中权重不同，主要在白人队列中校准的HbA1c锚定框架可能错误分类风险。然而解决该问题的证据基本缺失，尚无队列结合CT瓣膜钙表型与足够南亚人数和糖尿病以直接检验糖尿病-种族交互。多数研究为观察性、回顾性或未针对DM终点把握度的亚组分析，DM分类和血糖指标异质性限制可比性。DM是否加速AS血流动力学进展的证据相互矛盾。缺乏DM分层随机数据，特别是无症状AS，是最关键缺口。非白人群体在瓣膜疾病队列中代表性不足。

1. 13.
   结论

糖尿病在瓣膜、心肌和干预后全身反应层面对主动脉瓣狭窄产生广泛多维影响。“双重打击”心肌纤维化模型为检验个体化管理策略提供机制学依据。提出的整合框架包括血糖表型、性别、种族、脂蛋白(a)和基因组风险、先进心肌评估、更密切监测、高危患者考虑TAVR、年轻患者个体化瓣膜选择及SGLT2i治疗，供前瞻性评估；其影像和HbA1c相关要素目前不应改变指南干预阈值。设计纳入心肌纤维化影像终点、种族多样化并有交互检验把握度的前瞻性随机试验，是伦理和科学上的迫切需要。