左心房与股静脉鞘采样对冷冻球囊消融术中活化凝血时间（ACT）影响的非劣效性研究

《American Heart Journal Plus: Cardiology Research and Practice》：Impact of sampling site on Activated Clotting Time (ACT) during cryoballoon ablation: Left atrium vs femoral sheath

　　

背景：活化凝血时间（activated clotting time, ACT）用于监测左心房（left atrium, LA）消融过程中的普通肝素（unfractionated heparin, UFH）。抗凝不足增加血栓栓塞风险，而UFH过量可能增加出血。ACT可从股静脉鞘（femoral venous sheath, ACT_FV）或LA内氧合血（ACT_LA）采样。心房颤动（atrial fibrillation, AF）消融中采样部位对ACT值的影响尚不明确。方法：在这项前瞻性观察性研究中，连续接受冷冻球囊肺静脉隔离（cryoballoon pulmonary vein isolation, PVI）的患者接受静脉UFH。ACT依次从LA和股静脉鞘采样。所有样本均在同一台点式ACT仪上分析。以30 s界值检验LA相对股静脉采样的非劣效性，并以300 s处Cohen's kappa和Bland-Altman分析评估一致性。结果：共纳入62例患者（42%女性；CHA₂DS₂-VASc 3.1 ± 1.8）；61例有配对样本。平均ACT_LA为365 ± 83 s，ACT_FV为359 ± 65 s（p = 0.455）。平均配对差（ACT_LA ? ACT_FV）为+6.1 s（单侧97.5%置信上限+22.4 s），低于30 s非劣效性界值（p = 0.002）。Bland-Altman一致性限为?119至+131 s，并存在显著比例偏倚（β = 0.288，p = 0.017）。以300 s二分类时，Cohen's kappa为0.586（中等一致性）。结论：LA采样的ACT在30 s界值内非劣效于股静脉采样，支持LA消融期间任选采样部位。尽管配对测量间存在显著变异，意外ACT值应促使重复检测，而非归因于采样部位。

研究背景：活化凝血时间（activated clotting time, ACT）常用于心房颤动（atrial fibrillation, AF）消融过程中监测并滴定普通肝素（unfractionated heparin, UFH）抗凝。抗凝不足可增加血栓并发症风险，尤其脑血栓栓塞；抗凝过度可能与出血风险增加相关，但内出血对应的ACT上限尚不明确。欧美立场文件基于观察性数据推荐AF消融期间目标ACT >300 s，但采样部位未被定义，仍由术者决定。ACT最初在静脉血样中验证，此后在心脏操作和手术中评估不同采样部位的结果，部分研究提示静脉高于动脉，另一些提示相反或无差异，结果存在矛盾。AF消融患者中采样部位对ACT值的影响尚未被研究。因此，研究人员比较冷冻球囊肺静脉隔离（cryoballoon pulmonary vein isolation, PVI）过程中股静脉鞘（femoral venous sheath, ACT_FV）与左心房（left atrium, LA）氧合血（ACT_LA）的ACT值。研究结论为：LA采样ACT在30 s界值内非劣效于股静脉采样，支持AF消融期间任选采样部位；但配对测量间变异明显，意外ACT值应重复检测而非归因于采样部位。其意义在于为ACT采样部位选择、流程设计和队列层面分析提供依据，并提示不应将单个意外值简单归因于采样点。

关键技术方法概括：研究人员开展单中心前瞻性观察性研究，连续纳入2023年3月至2024年9月在Hillel Yaffe Medical Center由两名术者完成冷冻球囊PVI的症状性阵发或持续性AF患者62例；静脉给予UFH 100 IU/kg并向上取整；房间隔穿刺后经可调弯鞘取LA血，随后经股静脉鞘取FV血，均先弃10 cc再取3 cc；样本在同一台点式ACT仪（Actalyke MINI II）序贯检测；主要采用配对样本t检验、30 s界值单侧非劣效性分析、300 s处Cohen's kappa、Bland-Altman分析及线性回归评估比例偏倚。

研究结果：
3.1 研究参与者：共纳入62例接受冷冻球囊PVI患者，58%为男性，平均年龄67 ± 11岁，平均CHA₂DS₂-VASc评分3.1 ± 1.8；4例评分为0；1例左心耳封堵装置在位且术前未抗凝；无患者接受华法林，84%使用阿哌沙班；11%合并抗血小板治疗；基线INR、血清肌酐和血小板平均水平在正常范围。该部分通过基线资料总结研究队列特征。
3.2 操作特征：全部患者完成PVI；平均手术时间71 ± 18 min，LA停留时间57 ± 18 min；平均初始UFH剂量9201 ± 1608 IU，总UFH剂量9911 ± 1986 IU；UFH给药至LA采样中位10 min，至股静脉采样中位18 min，LA至股静脉采样间隔中位7 min；36%患者术中行电复律，5%同期行三尖瓣峡部消融。该部分通过操作参数描述采样时相和肝素暴露背景。
3.3 不同采样部位ACT测量比较：61例获得LA与股静脉配对ACT；基线未给肝素前平均ACT为139 ± 19 s，仅来自股静脉鞘；给肝素后平均ACT_LA为365 ± 83 s，ACT_FV为359 ± 65 s（p = 0.455）。平均配对差（ACT_LA ? ACT_FV）为+6.1 s，双侧95% CI为?10.2至22.4 s，上限低于30 s非劣效界值（单侧p = 0.002）；反向分析下限?10.2 s高于?30 s界值（单侧p < 0.001）。亚组分析按初始UFH剂量、CRP、年龄、CHA₂DS₂-VASc评分、合并症和药物包括DOAC类型划分，未见采样部位间ACT差异；体重<80 kg者股静脉ACT有降低趋势（p = 0.063）；仅在接受阿哌沙班且CRP <2 mg/L者中，ACT_LA为384 ± 93 s、ACT_FV为351 ± 67 s（p = 0.022）。8例（13%）出现临床意义不一致，即一处>300 s而另一处<300 s；300 s界值时Cohen's kappa为0.586，提示中等一致性；Bland-Altman平均偏倚+6.1 s，95%一致性限?119至+131 s；配对差对均值回归显示显著比例偏倚（β = 0.288，r = 0.31，p = 0.017），主要见于较高ACT值（>400 s）。该部分通过配对比较、非劣效性检验、一致性分析和亚组分析得出LA采样非劣效但个体测量变异存在的结论。

讨论部分总结：讨论指出，AF消融中ACT采样部位影响此前未被研究；PCI领域静脉与动脉采样结果矛盾，可能与采样管路是否肝素冲洗、ACT检测仪器和采样时点等方案差异有关。本研究显示LA采样相对股静脉鞘采样在30 s界值内非劣效，平均差小且接近零，多数亚组无显著差异；唯一例外为阿哌沙班且CRP <2 mg/L亚组，但考虑到多重亚组比较且缺乏生物学机制，其临床意义不确定。总体一致性虽可接受，但个体测量一致性仅中等，95%一致性限较宽，13%患者跨300 s阈值分类不一致；这种变异不太可能反映采样部位的系统效应，而更可能反映ACT检测固有精密度和患者内变异。Bland-Altman分析提示高ACT值（>400 s）时采样部位间差异可能性增加，与既往研究观察一致。实践上，在单次冷冻球囊AF消融及可能使用类似LA鞘的脉冲场消融中，房间隔穿刺后立即取LA血样检测ACT可简化流程；后续ACT采样应经股静脉，以避免不必要的LA鞘操作相关空气栓塞风险；该发现也可能延伸至射频AF消融，但需正式验证。讨论还强调，指南推荐的>300 s阈值主要基于观察性数据，较低ACT目标亦有安全报道，且不同点式检测平台间ACT值可能差异明显，因此本研究不应被解释为支持某一特定ACT阈值，而是提示在单一检测平台内采样部位不引入具有临床意义的系统偏倚。局限包括单中心、未使用动脉线、无华法林背景且少数患者使用利伐沙班或达比加群、仅11%使用抗血小板药；ACT样本在同一ACT仪上序贯而非平行检测，平均滞后约7 min，按既往数据推断影响小；肝素前无法获得LA配对基线；30 s非劣效界值的选择可能影响结论；但本队列中UFH每1000 IU约增加ACT 24 s，最小常规2000 IU剂量约增加48 s，30 s部位差异小于最小常规剂量调整效应。

研究结论翻译：总之，在冷冻球囊PVI过程中，从LA获得的ACT测量值非劣效于从股静脉鞘获得的ACT测量值。采样部位间平均差异较小，支持在ACT指导的抗凝管理中任选任一采样部位。然而，配对测量间变异明显，提示意外ACT值应促使重复检测，而非归因于采样部位。