在肾功能衰竭接受血液透析且新诊断心房颤动的患者中启动阿哌沙班与华法林：一项目标试验模拟

《American Journal of Kidney Diseases》：Initiation of Apixaban Versus Warfarin in Patients With Kidney Failure on Hemodialysis With Newly Diagnosed Atrial Fibrillation: A Target Trial Emulation

　　摘要
理由与目标
接受血液透析的肾衰竭（KFHD）患者合并心房颤动（AF）时，缺血性卒中风险较高。口服抗凝药（OAC）可能降低该风险，但代价是出血风险增加。我们模拟了一项随机对照比较有效性试验，比较阿哌沙班与华法林在KFHD合并新诊断AF患者中的启动治疗。

研究设计
在美国肾脏数据系统中嵌入的试验模拟。

设置与参与者
医疗保险覆盖的KFHD患者，新诊断AF且近期无OAC使用史（2014-2019年）。

暴露因素
在AF诊断后30天内启动阿哌沙班或华法林。

结局
缺血性卒中、临床重要出血（共同主要结局）。其他血栓栓塞和出血事件、死亡（次要结局）。

分析方法
我们使用倾向评分匹配的新使用者，比较阿哌沙班与华法林，并采用Cox比例风险模型。

结果
在既往未使用OAC的KFHD新诊断AF患者中，3985例启动阿哌沙班，6426例启动华法林。倾向评分匹配3978例阿哌沙班使用者与3978例华法林使用者后，所有测量特征均平衡。中位CHA2DS2-VASc评分为4（IQR: 3-5）。阿哌沙班在AF确诊后中位6天（IQR: 3-12）启动，使用中位58天（IQR: 37-135）；华法林在AF确诊后中位5天（IQR: 2-12）启动，使用中位93天（IQR: 38-238）。在意向性治疗分析中，启动阿哌沙班的患者缺血性卒中发生率低34%（HR_ITT=0.66；95%CI, 0.47–0.94；p=0.02），临床重要出血发生率低28%（HR_ITT=0.72；95%CI, 0.63-0.83；p<0.001）。全因死亡率在两组间无差异；阴性对照结局（髋部骨折和肺炎）亦无差异。当限制在CHA2DS2-VASc评分≥2的患者时，结果稳健。

局限性
可能存在残余混杂。

结论
与新诊断AF后启动华法林相比，启动阿哌沙班与较低的缺血性卒中风险和临床重要出血风险相关。

引言
超过四分之一的接受血液透析的肾衰竭（KFHD）患者合并心房颤动（AF）。1, 2 这些患者的缺血性卒中及其他不良健康结局风险显著升高，尤其是在AF诊断后不久。3 使用维生素K拮抗剂华法林进行口服抗凝治疗可将缺血性卒中风险降低62%，并被2014年发布的临床实践指南所推荐，包括对KFHD患者的推荐，但措辞谨慎，反映了低证据级别（“合理处方华法林”）。4 新一代直接口服抗凝药（DOACs），即直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，后来被发现在卒中预防方面至少不劣于华法林，同时降低出血风险。因此，2023年发布的最新临床实践指南推荐对适合的AF患者优先使用DOACs，这些患者缺血性卒中风险增加，且无中重度二尖瓣狭窄或人工心脏瓣膜。5 对于KFHD患者，主要心脏病学指南推荐最近已扩展为包括“华法林[…]或基于证据剂量的阿哌沙班”，5 而主要肾脏病学指南则表明在该适应症中对慢性肾病患者更倾向使用阿哌沙班。6

为进一步指导这一临床选择，我们模拟了一项目标试验，比较阿哌沙班与华法林在KFHD新诊断AF患者中的启动治疗。

材料与方法
试验方案与模拟
我们在设计中力求务实、贴近真实世界环境，并在抗凝适应症方面选择了宽泛的纳入标准。虽然主要心脏病学指南基于卒中风险评分（CHA2DS2-VASc）的最低阈值推荐口服抗凝治疗，但主要肾脏病学指南则主张更宽松的适应症方法。6 其理由是，>99%的晚期慢性肾病患者（估计肾小球滤过率（eGFR）<30 ml>2）的CHA2DS2-VASc评分≥2，而那些CHA2DS2-VASc评分为0或1的晚期慢性肾病患者，其脑血管及其他全身性血栓栓塞风险仍远高于无肾病人群。6 因此，我们将所有新诊断AF的患者纳入该试验，无论其CHA2DS2-VASc评分如何。在敏感性分析中，我们对CHA2DS2-VASc评分≥2的患者进行了亚组分析。表1展示了假设随机试验的关键特征与模拟试验特征的对照。

表1. 模拟试验方案
方案组成部分 | 目标试验描述 | 目标试验模拟描述
--- | --- | ---
资格标准 | 纳入标准：
•成年人（≥18岁）
•接受维持性血液透析
•新诊断心房颤动
•经治医生认为适合口服抗凝治疗
•有生育潜力的，愿意在研究期间避免怀孕。
排除标准：
•中重度二尖瓣狭窄
•有人工瓣膜
•过去6个月内接受过任何口服抗凝药 | 纳入标准：
•成年人（≥18岁）
•接受维持性血液透析
•新诊断心房颤动
•经治医生认为适合口服抗凝治疗
•有医疗保险A、B和D部分
排除标准：
•诊断二尖瓣狭窄
•有人工瓣膜
•过去6个月内接受过任何口服抗凝药
治疗分配 | 随机分配（1:1）在AF诊断后30天内接受阿哌沙班或华法林
阿哌沙班按标签推荐剂量，医生可酌情减量至2.5 mg每日两次（年龄<80岁且体重>60 kg者） | 倾向评分匹配（1:1）在AF诊断后30天内新使用阿哌沙班或华法林
阿哌沙班按标签推荐剂量，医生可酌情减量至2.5 mg每日两次（年龄<80岁且体重>60 kg者）
组间平衡控制 | 比较观察到的基线特征 | 比较观察到的基线特征
阴性对照结局比较 | |
随访开始 | 随机治疗开始之日 | 伪随机治疗开始之日
随访结束 | 随机治疗开始后365天 | 伪随机治疗开始后365天
结局 | 主要结局：
•缺血性卒中（主要有效性）
•大出血或临床相关非大出血（ISTH标准；主要安全性）
次要结局：
有效性：
•全身性栓塞
•心肌梗死
•心血管死亡
•上述事件的复合
•全因死亡
安全性：
•出血性卒中
•全因死亡 | 主要结局：
•缺血性卒中（主要有效性）
•临床重要出血（出血死亡、住院出血；主要安全性）
次要结局：
有效性：
•全身性栓塞
•心肌梗死
•心血管死亡
•上述事件的复合
•全因死亡
安全性：
•出血性卒中
•全因死亡
阴性对照结局：
•肺炎
•髋部骨折
结局判定 | 对研究者标记的事件进行盲法裁定 | 住院索赔或ESRD死亡通知表上的主要诊断位置
因果估计量 | 在非瓣膜性AF新诊断后30天内随机接受阿哌沙班与华法林者的平均治疗效果（ATE） | 治疗者中的平均治疗效果（ATT），即非瓣膜性AF新诊断后30天内启动阿哌沙班与华法林者
治疗策略 | 意向性治疗（有效性结局）
按实际治疗（安全性结局） | 意向性治疗（有效性结局）
按实际治疗（安全性结局）
统计分析 | Cox比例风险回归
原因别和亚分布风险回归 | Cox比例风险回归
原因别和亚分布风险回归
亚组分析 | 年龄：<65岁 vs. ≥65岁
性别：男性 vs. 女性
糖尿病 vs. 无糖尿病
年龄：<65岁 vs. ≥65岁
性别：男性 vs. 女性
糖尿病 vs. 无糖尿病
•仅限CHA2DS2-VASc评分≥2的患者
•仅限按标签推荐剂量处方阿哌沙班的患者（5 mg每日两次，除非年龄≥80岁或体重≤60 kg，此时应处方2.5 mg每日两次） |
注：与目标试验不同之处以红色文字标注。

数据来源
美国肾脏数据系统（USRDS）7, 8 是美国肾衰竭需维持性透析或肾移植患者的法定登记系统。对于所有患者，无论保险状况如何，基线信息均通过强制表格（医学证据报告；CMS-2728表格）报告给医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的区域承包商。此外，USRDS标准分析文件包含所有提交给CMS的、通过按服务收费医疗保险（A、B、D部分）覆盖的产品和服务的账单索赔。死亡日期和推定死因（如终末期肾病死亡通知表（CMS-2746表格）所报告）也被记录。透析方式也记录在标准分析文件中。

队列选择
我们回顾性识别了2014年至2019年间首次诊断AF的所有患者。我们要求有>365天的Medicare A+B资格，并确保在首次AF诊断前使用Medicare保险。我们保留了年龄在18至<100岁之间、性别和种族数据无缺失的患者。我们排除了既往诊断为二尖瓣狭窄或有诊断或手术编码提示人工瓣膜的患者。通过这些步骤，我们确定了新诊断非瓣膜性心房颤动的患者（“起始队列”）。

然后，我们要求患者在AF诊断前>6个月内通过Medicare D部分使用过处方药覆盖。从Medicare D部分索赔中，我们识别了所有口服抗凝药（阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班和华法林）的配药记录。我们排除了在AF诊断前6个月内服用过任何口服抗凝药的患者（“新使用者设计”）。在仅保留索引AF诊断时正在接受血液透析的患者后，我们将队列进一步限制为在首次AF诊断后30天内配药阿哌沙班或华法林的患者。最后，我们将队列限制为在首次AF诊断前通过CROWNWeb获得完整临床参数数据的患者。

暴露
感兴趣的干预是在索引AF诊断后30天内启动阿哌沙班；比较（参考）组是在AF诊断后30天内启动华法林的患者。首次阿哌沙班或华法林配药日期被指定为所有结局分析的索引日期。

在意向性治疗分析中，我们将这些暴露（阿哌沙班 vs. 华法林）向前延续，直到发生结局、删失事件或竞争事件。

在按实际治疗分析中，我们从索引处方开始确定每日剩余药量。在任何后续处方日，我们将额外发放的药量添加到每日计数中。从累计药量耗尽之日起，患者有7天时间配取后续处方，否则被认为在该日停止治疗并被删失。我们使用Aalen-Johnson估计量绘制两组的停药时间曲线。9

结局
我们使用账单索赔中的诊断和手术编码，以及USRDS中记录的死亡日期和死因信息，定义了多个有效性和安全性事件。每个结局的算法源自Mavrakanas等人10所使用的算法，并与另一项近期研究11中使用的算法相同。所有结局仅通过医疗索赔中的主要诊断确定，以最大化并接近所模拟试验的事件裁定委员会所期望的特异性（表1）。

主要有效性事件是缺血性卒中（包括短暂性脑缺血发作，TIA）。主要安全性事件是临床重要出血（出血死亡或住院出血）。

次要血栓栓塞事件包括心肌梗死、全身性栓塞、心血管死亡，以及复合心血管结局（定义为心血管死亡或非致死性缺血性卒中、心肌梗死或全身性栓塞中最早发生者）（“心血管复合终点”）。对于次要出血事件，我们识别了颅内出血和大出血（颅内出血或出血死亡）。我们还评估了全因死亡作为次要终点。

我们定义了两个阴性对照结局：肺炎和髋部骨折，这些在启动阿哌沙班与华法林的患者之间预期无差异。

其他患者特征
我们从USRDS标准分析文件中提取了AF诊断当日或前12个月内的所有变量。我们确定了年龄、性别、种族（亚洲人、黑人、白人、其他）、西班牙裔民族，以及双重医疗补助-Medicare资格。在12个月基线期间的索赔诊断中，我们使用修改自Elixhauser合并症指数12和AHRQ临床分类软件改良版13的算法记录了众多合并症（见表2）。我们还记录了首次肾衰竭治疗日期与AF日期之间的时间（“透析龄”）。

表2.研究人群的特征，总体及倾向性匹配后

| 空单元格 | 总体 | | | 倾向性匹配后 | | |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| 空单元格 | 启用阿哌沙班 (N=3,985) | 启用华法林 (N=6,426) | 绝对标准化差 (%) | 启用阿哌沙班 (N=3,978) | 启用华法林 (N=3,978) | 绝对标准化差 (%) |
| 社会人口学特征 | | | | | | |
| 新诊断房颤时年龄，年；均值 (SD) | 67.9 (11.8) | 67.0 (11.6) | 7.43 | 67.9 (11.8) | 67.9 (11.4) | 0.08 |
| 女性 | 1845 (46.3) | 2727 (42.4) | 7.78 | 1840 (46.3) | 1807 (45.4) | 1.66 |
| 种族 | | | | | | |
| 白人 | 2520 (63.2) | 4092 (63.7) | 0.92 | 2516 (63.2) | 2504 (62.9) | 0.63 |
| 黑人 | 1200 (30.1) | 1962 (30.5) | 0.91 | 1198 (30.1) | 1209 (30.4) | 0.60 |
| 亚裔 | 182 (4.6) | 215 (3.3) | 6.27 | 181 (4.6) | 186 (4.7) | 0.60 |
| 其他 | 83 (2.1) | 157 (2.4) | 2.42 | 83 (2.1) | 79 (2.0) | 0.71 |
| 西班牙裔 | 644 (16.2) | 803 (12.5) | 10.47 | 641 (16.1) | 647 (16.3) | 0.41 |
| 同时符合医疗补助和医疗保险资格 | 2162 (54.3) | 3116 (48.5) | 11.55 | 2156 (54.2) | 2161 (54.3) | 0.25 |
| 房颤相关特征 | | | | | | |
| 房颤诊断地点 | | | | | | |
| 住院 | 2955 (74.2) | 4601 (71.6) | 5.75 | 2948 (74.1) | 2952 (74.2) | 0.23 |
| 门诊 | 1030 (25.8) | 1825 (28.4) | 空单元格 | 1030 (25.9) | 1026 (25.8) | 空单元格 |
| 房颤诊断到口服抗凝药开始的天数；均值 (SD) | 8.3 (7.9) | 8.3 (7.6) | 0.03 | 8.2 (7.9) | 8.3 (7.6) | 1.05 |
| CHA2DS2-VASc 评分，中位数 (IQR) | 4 (3, 5) | 4 (3, 5) | 5.69 | 4 (3, 5) | 4 (3, 5) | 1.62 |
| 抗血小板药 (P2Y12抑制剂) | 763 (19.1) | 1145 (17.8) | 3.42 | 760 (19.1) | 780 (19.6) | 1.27 |
| 其他抗血小板药 (阿司匹林、双嘧达莫、西洛他唑) | 55 (1.4) | 77 (1.2) | 1.61 | 54 (1.4) | 50 (1.3) | 0.89 |
| 透析相关特征 | | | | | | |
| 肾衰竭确诊时间，月；均值 (SD) | 69.4 (64.1) | 68.4 (62.5) | 1.55 | 69.4 (64.1) | 69.3 (63.3) | 0.10 |
| 血液透析通路 | | | | | | |
| 动静脉瘘 | 2752 (69.1) | 4500 (70.0) | 2.11 | 2749 (69.1) | 2761 (69.4) | 1.56 |
| 动静脉移植物 | 748 (18.8) | 1181 (18.4) | 1.01 | 745 (18.7) | 721 (18.1) | 0.19 |
| 导管 | 485 (12.2) | 745 (11.6) | 1.78 | 484 (12.2) | 496 (12.5) | 0.92 |
| 单室 Kt/V，均值 (SD) | 1.6 (0.3) | 1.6 (0.3) | 3.57 | 1.6 (0.3) | 1.6 (0.3) | 0.45 |
| 标准化蛋白分解代谢率 (nPCR)，g/kg/d；均值 (SD)? | 0.9 (0.3) | 0.9 (0.3) | 0.76 | 0.9 (0.3) | 0.9 (0.3) | 2.24 |
| 透析前体重，kg；均值 (SD)? | 86.6 (23.5) | 88.5 (24.6) | 7.67 | 86.6 (23.5) | 87.0 (23.7) | 1.41 |
| 血清白蛋白，g/dl；均值 (SD) | 3.8 (0.4) | 3.8 (0.4) | 0.25 | 3.8 (0.4) | 3.8 (0.4) | 0.66 |
| 血清血红蛋白，g/dL；均值 (SD) | 10.7 (1.2) | 10.7 (1.3) | 3.15 | 10.7 (1.2) | 10.7 (1.2) | 0.11 |
| 血清铁蛋白，ng/mL；均值 (SD) | 932 (502) | 896 (501) | 7.32 | 932 (502) | 925 (500) | 1.28 |
| 转铁蛋白饱和度，%；均值 (SD) | 30.1 (13.8) | 30.0 (13.0) | 0.88 | 30.1 (13.7) | 30.3 (13.7) | 1.72 |
| 血清钙，(mg/dL)；均值 (SD) | 8.9 (0.7) | 9.0 (0.7) | 5.61 | 8.9 (0.7) | 8.9 (0.7) | 0.50 |
| 血清磷，(mg/dL)；均值 (SD) | 5.3 (1.6) | 5.3 (1.6) | 0.64 | 5.3 (1.6) | 5.3 (1.6) | 0.61 |
| 合并症 | | | | | | |
| 糖尿病 | 2878 (72.2) | 4498 (70.0) | 4.91 | 2871 (72.2) | 2879 (72.4) | 0.45 |
| 心力衰竭 | 1963 (49.3) | 3066 (47.7) | 3.10 | 1958 (49.2) | 1958 (49.2) | 0.55 |
| 瓣膜病? | 881 (22.1) | 1486 (23.1) | 2.43 | 879 (22.1) | 881 (22.1) | 0.12 |
| 外周血管疾病 | 1550 (38.9) | 2450 (38.1) | 1.58 | 1547 (38.9) | 1523 (38.3) | 1.24 |
| 肺循环疾病 | 511 (12.8) | 896 (13.9) | 3.29 | 511 (12.8) | 521 (13.1) | 0.75 |
| 慢性肺部疾病 | 1254 (31.5) | 2131 (33.2) | 3.62 | 1252 (31.5) | 1251 (31.4) | 0.05 |
| 淋巴瘤 | 71 (1.8) | 114 (1.8) | 0.06 | 71 (1.8) | 70 (1.8) | 0.19 |
| 无转移实体瘤 | 327 (8.2) | 554 (8.6) | 1.50 | 327 (8.2) | 323 (8.1) | 0.37 |
| 转移性癌症 | 46 (1.2) | 75 (1.2) | 0.12 | 46 (1.2) | 48 (1.2) | 0.47 |
| 获得性免疫缺陷综合征 | 55 (1.4) | 79 (1.2) | 1.33 | 55 (1.4) | 53 (1.3) | 0.43 |
| 酒精滥用 | 57 (1.4) | 95 (1.5) | 0.40 | 57 (1.4) | 55 (1.4) | 0.43 |
| 药物滥用 | 118 (3.0) | 225 (3.5) | 3.06 | 118 (3.0) | 121 (3.0) | 0.44 |
| 瘫痪 | 230 (5.8) | 316 (4.9) | 3.80 | 209 (5.3) | 209 (5.3) | 2.10 |
| 其他神经系统疾病 | 769 (19.3) | 1255 (19.5) | 0.59 | 768 (19.3) | 763 (19.2) | 0.32 |
| 甲状腺功能减退 | 777 (19.5) | 1128 (17.6) | 5.01 | 775 (19.5) | 775 (19.5) | 0.00 |
| 肝脏疾病 | 592 (14.9) | 820 (12.8) | 6.08 | 588 (14.8) | 572 (14.4) | 1.14 |
| 消化性溃疡 | 90 (2.3) | 103 (1.6) | 4.77 | 87 (2.2) | 84 (2.1) | 0.52 |
| 类风湿关节炎、胶原血管病 | 174 (4.4) | 278 (4.3) | 0.20 | 173 (4.3) | 177 (4.4) | 0.49 |
| 凝血功能障碍 | 522 (13.1) | 763 (11.9) | 3.71 | 521 (13.1) | 529 (13.3) | 0.59 |
| 肥胖 | 1063 (26.7) | 1656 (25.8) | 2.06 | 1061 (26.7) | 1054 (26.5) | 0.40 |
| 体重下降 | 537 (13.5) | 806 (12.5) | 2.77 | 535 (13.4) | 515 (12.9) | 1.49 |
| 失血 | 172 (4.3) | 240 (3.7) | 2.96 | 170 (4.3) | 171 (4.3) | 0.12 |
| 精神病 | 206 (5.2) | 353 (5.5) | 1.44 | 206 (5.2) | 211 (5.3) | 0.56 |
| 抑郁症 | 713 (17.9) | 1101 (17.1) | 2.00 | 712 (17.9) | 689 (17.3) | 1.52 |
| 心血管疾病* | 1999 (50.2) | 3252 (50.6) | 0.89 | 1995 (50.2) | 2020 (50.8) | 1.26 |
| 脑血管疾病* | 808 (20.3) | 1212 (18.9) | 3.57 | 804 (20.2) | 803 (20.2) | 0.06 |
| 心肌梗死 | 394 (9.9) | 612 (9.5) | 1.23 | 392 (9.9) | 399 (10.0) | 0.59 |
| 缺血性卒中 | 329 (8.3) | 498 (7.7) | 1.87 | 327 (8.2) | 316 (7.9) | 1.01 |
| 大出血 | 32 (0.8) | 54 (0.8) | 0.41 | 32 (0.8) | 36 (0.9) | 1.09 |
| 临床重要出血 | 289 (7.3) | 397 (6.2) | 4.29 | 288 (7.2) | 290 (7.3) | 0.19 |
| 住院出血 | 602 (15.1) | 1040 (16.2) | 2.97 | 600 (15.1) | 606 (15.2) | 0.42 |
| 髋部骨折 | 82 (2.1) | 99 (1.5) | 3.89 | 82 (2.1) | 77 (1.9) | 0.90 |

注：合并症的算法使用 Elixhauser 合并症系统定义，但脑血管疾病和心血管疾病除外，后者基于 AHRQ 临床分类软件。
? 标准化蛋白分解代谢率和透析前体重缺失较多，未纳入倾向性模型。此处显示的是非缺失观测值，在倾向性匹配后也达到平衡。
? 除二尖瓣狭窄或人工瓣膜以外的瓣膜病（后者是排除标准）。

根据 USRDS 可获得的临床数据，我们定义了房颤诊断日期前最接近的几项临床参数：血管通路类型（瘘管、移植物、导管）、透析充分性指标（单室 Kt/V）、标准化蛋白分解代谢率、透析前体重、血清白蛋白、未校正血清钙、磷、血红蛋白和铁蛋白浓度，以及转铁蛋白饱和度。

**统计分析**

我们将所有患者按暴露组（阿哌沙班 vs. 华法林）制成基线特征表，连续变量使用均值（±标准差，SD）或中位数（第25、75百分位数；“四分位距”，IQR），分类变量使用计数（%）。我们使用以百分比表示的绝对标准化均值差来比较暴露组之间的特征，绝对标准化差<5表示平衡良好1?。

在启用阿哌沙班或华法林的所有患者中，我们通过拟合逻辑回归模型估计使用阿哌沙班的概率，该模型包含表2中显示的主效应变量。我们还预先指定对所有连续临床变量使用平方项。我们使用一致性（c）统计量评估模型的预测能力，并使用 Hosmer-Lemeshow 检验评估模型拟合。我们采用贪婪匹配方法，使用0.1的倾向性评分卡尺，进行阿哌沙班与华法林使用者的1:1最近邻匹配，不进行替换；受试者按 USRDS 标识号升序排列。我们进一步确保患者在房颤诊断至处方指数日期之间没有口服抗凝药（OAC）的间歇性禁忌症（出血事件）。

我们计算了未调整的病因特异性风险比（HR）及其对应的95%置信区间（CI），并使用 Kaplan-Meier 多重填补法计算了亚分布 HR1?。在后一种方法中，我们假设肾移植或死亡为竞争事件。对于主要结局，我们还基于1年累积发病率的差异估计了需治疗人数1?。

在意向性治疗分析中，随访从指数日期开始，至指数日期后365天、研究结局或删失事件（医疗保险失效）中最早发生者结束。在实际治疗分析中，当阿哌沙班或华法林治疗中断或开具另一种抗凝药处方时，患者也被删失。通过检查缩放 Schoenfeld 残差与时间的相关性，我们未发现任何模型中对数风险比随随访时间变化的证据（Schoenfeld 检验全局 p值>0.05）。

按照预先规定的方案，我们按年龄（<65岁 vs. ≥65岁）、性别、糖尿病诊断（有 vs. 无）进行了亚组分析。我们拟合了亚组特异性倾向性模型，并使用标准化差确保组间平衡。我们检验了暴露变量与这些二分类分层因素对所有结局的乘法交互作用。我们进一步对 CHA2DS2-VASc 评分≥2的患者进行了预定的亚组分析，并将队列限制在初始处方阿哌沙班剂量符合美国说明书（5 mg每日两次，若年龄≥80岁或体重≤60 kg则减量为2.5 mg每日两次1?）的患者。这些亚组分析和交互作用检验是探索性的，未对多重性进行显著性水平调整。

本研究由贝勒医学院机构审查委员会（H-36408）批准，该委员会豁免了知情同意。我们与美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所签订了数据使用协议（DUA 2018-04b）。所有统计分析均使用 SAS 软件 9.4 版（SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA）进行。显著性阈值为双侧α=0.05。

**结果**

从 USRDS 中，我们确定了75,269名满足所有关于 Medicare A、B、D 部分覆盖的纳入标准、新诊断房颤且既往未使用口服抗凝药、且在房颤诊断日进行血液透析的患者（图1）。其中，4,283名在房颤诊断后30天内启用阿哌沙班，6,967名启用华法林。我们排除了776名（6.9%）在房颤前 CROWNWeb 数据不完整的患者，以及63名在房颤诊断日期至指数处方日期之间存在其他排除标准的患者（主要为肾移植和医疗保险覆盖中断）。从随后的3,985名阿哌沙班新用药者和6,426名华法林新用药者中，我们使用表2中列出的信息拟合逻辑回归模型，得出 c 统计量为0.581。我们对3,978名启用阿哌沙班和3,978名启用华法林的患者进行了倾向性匹配，这些患者均在确诊新发房颤后30天内开始用药。阿哌沙班5 mg每日两次处方给1,701名（42.8%）患者，2.5 mg每日两次处方给其余2,274名（57.2%）患者。

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图1. 队列选择流程图 * 除非之前已开具阿哌沙班或华法林处方，在这种情况下他们将作为阿哌沙班或华法林新用药者留在队列中

研究人群匹配前和匹配后的基线特征见表2。从标准化差可以看出，即使匹配前，阿哌沙班使用者和华法林使用者之间也很少有特征差异，主要是社会人口学特征（西班牙裔、双重 Medicare-Medicare 资格）。

倾向性匹配产生了一个暴露组之间平衡极佳的研究人群，所有标准化差均≤2.3。平均年龄68岁，46%为女性，63%白人，30%黑人，16%西班牙裔；54%同时符合 Medicare-Medicaid 资格。几种合并症很常见：72%有糖尿病，49%有心力衰竭，39%有外周血管疾病，22%有瓣膜病（非二尖瓣狭窄或人工瓣膜，后者为排除标准），27%被诊断为肥胖。10%有心肌梗死病史，8%有缺血性卒中病史，<1%有大出血病史。房颤诊断时19%的患者使用抗血小板（P2Y12抑制剂）治疗。平均透析龄近6年；69%有动静脉瘘，18%有动静脉移植物。26%的房颤诊断在门诊进行。CHA2DS2-VASc 评分中位数为4（IQR：3-5），表明卒中风险极高。阿哌沙班在房颤后中位数6天（IQR：3-12）开始使用，中位使用58天（IQR：37-135）；华法林在房颤后中位数5天（IQR：2-12）开始使用，中位使用93天（IQR：38-238）。图2显示了阿哌沙班和华法林使用者停药时间的累积发病率图。

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图2. 启用阿哌沙班与华法林者的停药时间。注：阿哌沙班使用者（红色）和华法林使用者（蓝色）在确诊房颤后30天内已配药首次阿哌沙班/华法林处方。当最近一次药量用尽后不超过7天内配药后续阿哌沙班/华法林处方时，视为继续使用。若未再配药，则在最近一次药量天数基础上增加7天。当开具其他口服抗凝药处方时，阿哌沙班/华法林使用也终止。我们使用 Aalen-Johnson 估计量绘制两个暴露组的累积发病率函数。?

图3显示了意向性治疗和实际治疗分析中阿哌沙班与华法林启用与各研究结局的关联。在意向性治疗分析中，主要有效性结局缺血性卒中的风险在阿哌沙班组比华法林组低34%（95% CI，6-53%；p=0.02）。发病率差为每100人年-0.9（95% CI -1.6, -0.2）。为避免1例缺血性卒中在1年内需要治疗的人数为25（95% CI，5, 52）。主要安全性结局临床重要出血的风险在阿哌沙班组比华法林组低28%（95% CI，17-37%；P<0.001）。发病率差为每100人年-4.3（95% CI -6.2, -2.5）。为避免1例临床重要出血事件在1年内需要治疗的人数为9（95% CI，1, 18）。在次要结局中，系统性血栓栓塞的风险低24%（95% CI，2-41%），任何卒中（缺血性或出血性）的风险低27%（95% CI，3-45%），阿哌沙班组与华法林组相比。其他次要结局或两个对照结局均无组间差异。使用实际治疗方法的分析与意向性治疗结果无明显差异。

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图3. 阿哌沙班与华法林启用任何口服抗凝药的结局。注：结局使用主要诊断代码确定。AT – 实际治疗；ITT – 意向性治疗；PY – 人年；N.R. 表示因细胞计数≤10而根据联邦研究规定不可报告的数字。出血性卒中和重大出血的实际治疗分析中阿哌沙班组事件数≤10，可能影响估计值的稳定性。我们显示的是考虑竞争事件的亚分布风险比，死亡率除外，其为病因特异性风险比。主要有效性结局和主要安全性结局的结果以粗体显示。

我们进行了几项亚组分析。首先，我们收紧纳入标准，仅纳入 CHA2DS2-VASc 评分≥2的患者（3,637对倾向性匹配对）；随后的结果与完整模拟试验的主要结果一致（图S1）。当限制在初始阿哌沙班剂量符合说明书建议的人群时（2,435对倾向性匹配对），效应估计值再次与主要结果一致，尽管置信限更宽（图S2）。

表S1-S3显示了按年龄、性别和糖尿病状态分层的亚组分析结果。对于共同主要结局，我们在这些配对分层中未发现显著的效果修饰。虽然72项效果修饰检验中有5项名义上显著，但未出现明确模式，这些层间差异可能源于随机性。

讨论

我们模拟了一项务实、随机化的比较有效性试验，比较了美国KFHD患者中新诊断房颤且近期无口服抗凝药使用史的患者启动阿哌沙班与华法林的效果。我们对3978对在房颤诊断后30天内启动阿哌沙班或华法林的患者进行了倾向评分匹配，两组观察到的基线特征高度平衡。我们发现，启动阿哌沙班的患者缺血性卒中和临床重要出血的发生率显著较低。在次要终点中，缺血性卒中和出血性卒中的复合终点也显著倾向于阿哌沙班优于华法林。两组间的死亡率无差异。结果在多个亚组中一致，我们未发现年龄、性别或糖尿病状态的明确效果修饰。尽管存在某些局限性，本研究支持在维持性血液透析患者新诊断房颤这一特定临床情境下，阿哌沙班是优于华法林的选择。

房颤在KFHD患者中极为常见，影响四分之一至三分之一的患者。1,2 它与不良心血管结局和死亡率的增加相关，尤其是在新诊断房颤后的数月内。3 然而，关于如何最佳管理这些患者的证据稀缺，且依赖于从系统性排除晚期肾衰竭（包括接受透析的患者）的试验中推断。口服抗凝治疗这一具体问题，在普通房颤人群中明确适用于缺血性卒中高风险者，5 但在血液透析人群中研究不足，该人群血栓栓塞和出血风险均极高。关于KFHD人群口服抗凝药（OAC）风险和获益的最佳证据来自观察性研究，11 首选治疗方案应由患者对避免缺血性卒中和其他血栓栓塞事件与对出血事件风险规避之间的相对偏好和价值观驱动。

本报告关注的是后续问题，即一旦决定抗凝后选择哪种口服抗凝药。理想情况下，该问题应由随机试验来回答，而此类试验实际上已尝试过。美国RENAL-AF试验将KFHD合并房颤患者随机分配至阿哌沙班（5 mg每日两次；若患者年龄≥80岁或体重≤60 kg则减量至2.5 mg）或华法林（目标国际标准化比值INR 2-3），设计为非劣效性安全性试验，主要终点为复合出血事件，即国际血栓与止血学会（ISTH）标准定义的大出血或临床相关非大出血。18 然而，该试验未达到入组目标（入组154例 vs. 计划762例），因此结果无法支持原假设检验。18 它确实证实了将这些患者维持在治疗窗口内的挑战，治疗窗内时间中位数仅为44%。德国的一项类似试验（AXADIA-AFNET-8）将患者随机分配至阿哌沙班2.5 mg每日两次或INR目标苯丙香豆素，遭遇同样命运，仅入组97例，结果仍无定论。19 最近，透析患者房颤管理策略（SAFE-D）先导试验将151例患者随机分配至阿哌沙班5 mg每日两次（或符合标签的减量）、华法林或无抗凝治疗，达到了其目标，即证明将患者纳入此类试验在招募和依从性方面是可行的。20 随后一项大型且效能充分的结局试验现已获得资助。21

至少五项观察性研究调查了透析患者中阿哌沙班与华法林的比较有效性；多数为基于病历回顾的小型研究。22,23,24,25,26 Siontis等人发表了一项基于USRDS早期数据（2010-2015）的大型观察性研究。26 当时，阿哌沙班在KFHD合并房颤患者中未广泛使用，27 因此其研究统计效能较低。研究者未发现卒中/体循环栓塞的差异（HR，0.88；95% CI，0.69-1.12），但发现阿哌沙班的大出血风险较低（HR，0.72；95% CI，0.59-0.87）。与我们的研究相比，有几点关键差异值得注意。Siontis等人纳入了患病而非新诊断的房颤患者，且未排除既往口服抗凝药暴露的患者。事实上，阿哌沙班组四分之一的患者（n=580；24.7%）既往曾使用华法林，违反了“新使用者”原则；28 该原则可减少观察性比较有效性研究中的普遍使用者偏倚。这些作者还纳入了所有位置的诊断代码而非仅主要位置，这降低了特异性，并导致纳入了住院期间发生而非导致住院的事件，后者是ISTH出血定义的关键特征。本研究来自更近的时期，规模更大且效能更高，设计上更注重结局判定算法的特异性，并使用了Siontis等人研究年份中USRDS未提供的临床特征（实验室和透析参数）。

我们选择纳入所有符合条件的、新诊断房颤的患者，而非通过特定CHA2DS2-VASc卒中风险评分限制资格。29 本研究实施时生效的主要心脏病学指南建议对CHADS2风险评分≥2的患者使用口服抗凝药30（目前为男性CHA2DS2-VASc≥2，女性≥3）。然而，这些风险评分未纳入肾功能，而肾功能已被证明是卒中风险的强预测因子。一项包含68个队列、近2500万参与者的患者水平荟萃分析显示，晚期肾病（eGFR <15 mL/min/1.73 m2）与正常eGFR（90-104 mL/min/1.73 m2）者相比，卒中风险增加三倍以上。31 因此，关于慢性肾病患者管理的最新指南建议更宽松地使用口服抗凝药，但针对透析患者的具体声明缺失。6 因此，为兼顾两种观点，我们将所有符合条件的、新诊断房颤的患者纳入试验模拟，但随后提供了限制在CHA2DS2-VASc评分≥2者的亚组分析。结果在两个主要结局上几乎相同，总体上也与整体队列的结果相似。

我们建立试验模拟以适应现实世界的剂量，标签建议在存在三项标准中的两项（血清肌酐>1.5 mg/dL——按定义所有KFHD患者均存在；年龄≥80岁；体重≤60 kg）时，将标准每日两次5 mg剂量减至2.5 mg每日两次，但处方医生的剂量决策可能有所不同。我们未在本分析中解决最佳剂量问题。RENAL-AF的药代动力学亚组分析先前显示，所研究的血液透析患者的关键药效学特征与关键ARISTOTLE试验中估计肌酐清除率30-44 mL/min的参与者密切相似。18 根据已发表的药品标签，此类患者无需减量。

我们的发现需结合某些局限性加以考虑。首先，即使使用高度精细的数据和最复杂的分析工具，试验模拟仍属于观察性研究，未观察到的特征导致的残余混杂仍可能存在。其次，使用的真实世界数据显示，阿哌沙班和华法林使用者对初始治疗决策的依从性较低。然而，不良结局在新诊断房颤后不久发生率最高，3 而最初几个月已通过处方配药得到充分覆盖。第三，本研究反映了美国的处方实践，可能不适用于其他国家的常规治疗。例如，在德国，KFHD患者的标准剂量为2.5 mg每日两次。第四，我们没有华法林治疗质量的信息，因为基础数据集中没有INR实验室数据。先前研究表明，接受华法林治疗的KFHD患者通常低于推荐的治疗窗内时间。18,32 第五，我们的方法选择了一个透析龄中位数为6年的人群。目前尚不清楚这些发现是否适用于透析开始后更早诊断房颤的患者。

我们得出结论，在KFHD患者新诊断房颤后不久启动阿哌沙班，与启动华法林相比，缺血性卒中和临床重要出血的风险较低。这些结果支持在特定临床情境下使用阿哌沙班作为首选抗凝药。

文章信息

作者贡献：研究思路和研究设计：WCW，MMR，JN；数据获取：WCW，KFE，JN；统计分析：JN；结果解读：WCW，MMR，MH，KFE，LPG，PK，AH，GMC，TIC，JN；监督和指导：WCW，MMR，TIC。每位作者在稿件起草或修订期间贡献了重要的知识内容，并同意对个人自身贡献负责，并确保任何部分工作的准确性或完整性问题，即使作者未直接参与，也能得到适当调查和解决，包括适当情况下在文献中记录。

支持：本研究由美国国立卫生研究院R01DK095024资助（PI：W.C. Winkelmayer博士）。Winkelmayer博士通过贝勒医学院戈登·A·凯恩肾脏病学讲席获得薪水和研究支持。Khairallah博士和He博士受到Harold博士和Martha Ann Selzman女士对贝勒医学院的慈善捐赠支持。Gregg博士由VA临床科学研究与开发职业发展奖（IK2CX002368）支持。本研究部分由休斯顿VA卫生服务研究与开发创新中心资助（CIN13-413）。资助方在研究设计、数据收集、分析、报告或决定提交发表方面无任何角色。

财务披露：Winkelmayer博士报告曾担任Akebia、Anthos、AstraZeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Cadrenal、City、GlaxoSmithKline、Idorsia、Merck、Natera、Novartis、Regeneron和Vera的科学顾问或顾问，并参与Akebia、Bayer、Merck、Nipro和NephroNET的临床试验委员会。Erickson博士报告收取Acumen LLC、Outset Medical和Boehringer Ingelheim的个人费用，以及Dialysis Clinics, Inc.的酬金。Gregg博士已获得Calliditas Therapeutics和Texas Health Resources Foundation的研究资助。Chertow博士曾担任Satellite Healthcare（一家非营利透析提供商）的董事会成员。他曾担任Akebia、AstraZeneca、CSL Behring和Vertex的试验指导委员会主席或联合主席，并担任Alebund、Avvio、CalciMedica、GSK、Panoramic、Renibus、Sidera、Toku、Unicycive和Vera的顾问。他主持过Aethlon、Bayer、Biogen、Corxel、乔治全球健康研究所、Mineralys和美国退伍军人事务部的数据安全监测委员会。Chang博士曾担任Astra Zeneca、Bayer、Novo Nordisk、Eli Lilly、Humacyte、Prokidney、Alexion、Tricida和George Clinical的顾问；并已通过直接支付给斯坦福大学的资金获得CSL Behring的薪水支持。其他作者声明无相关财务利益。

Wolfgang C. Winkelmayer | Maria E. Montez-Rath | Mingyue He | Kevin F. Erickson | L. Parker Gregg | Pascale Khairallah | Glenn M. Chertow | Tara I. Chang | Jingbo Niu