具有条纹状沉积物的肾小球病的临床病理和预后特征：病例系列

《American Journal of Kidney Diseases》：Clinicopathologic and Outcome Characteristics of Glomerulopathy With Striated Deposits: A Case Series

　　摘要

理由与目的
伴条纹状沉积物的肾小球病（GSD）是一种罕见疾病，其定义为超微结构沉积物具有条纹状亚结构。既往资料仅限于病例报告。本病例系列研究旨在描述GSD的临床病理谱及预后。

研究设计
病例系列研究。

设定与参与者
2011年至2025年间，从梅奥诊所和哥伦比亚大学肾脏病理档案中鉴定出18例GSD病例。

结果
50%的患者为男性，78%为白种人，中位年龄为73岁。大多数患者表现为慢性肾脏病（中位肌酐2.6 mg/dl）、蛋白尿（中位3.8 g/天）和血尿（80%），少数（29%）伴有低补体血症，无肾外表现。15例（88%）患者患有血液系统疾病，主要为（56%）具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（MGRS）。组织学上，大多数病例（67%）活检显示膜增生性肾小球肾炎模式。所有病例均显示条纹状超微结构沉积物，由规则堆叠的直电子致密带组成（平均直径13 nm），具有独特的周期性（平均20 nm），主要分布于内皮下和系膜区。10例（56%）病例在免疫荧光（IF）上显示单型免疫球蛋白肾小球沉积物（其中7例为IgGκ），其中6例（60%）被掩蔽，需使用链霉蛋白酶消化的石蜡组织进行IF评估以去掩蔽。这10例患者中有6例（60%）存在循环单克隆免疫球蛋白，其同种型与沉积的免疫球蛋白相匹配。其余病例显示多型免疫球蛋白肾小球沉积物（4例）或在组织学上未检测到免疫球蛋白（4例）。在15例患者的随访期间（中位14个月），6例（40%）在中位11个月内进展为肾衰竭，其中1例在肾移植中复发。所有4例可评估患者均观察到肾脏对克隆定向治疗的反应。

局限性
回顾性设计，样本量小。

结论
GSD是一种罕见的异质性肾小球病，多见于老年慢性肾脏病和蛋白尿患者，常与血液系统疾病相关，尤其是MGRS。我们建议将伴单型免疫球蛋白沉积物的GSD纳入MGRS病变谱。需要进一步研究以阐明确切的沉积物成分及有效治疗方法。

引言

已确立的伴有机化沉积物的肾小球病并不常见，包括肾淀粉样变性、纤维性肾小球肾炎、免疫触须样肾小球病、冷球蛋白血症性肾小球肾炎（CryoGN）、冷纤维蛋白原肾小球病、轻链结晶性足细胞病、结晶球蛋白诱导性肾病、胶原纤维性肾小球病/甲髌综合征、纤连蛋白肾小球病和糖尿病性纤维化。1 其诊断需要仔细整合电子显微镜（EM）、光学显微镜（LM）、免疫荧光（IF）以及在某些情况下免疫组织化学（IHC）和/或蛋白质组学分析的结果。

2010年，Ohtani等人2 报告了一例进行性肾小球病，伴有无法归类为上述任何实体疾病的条纹状结构异常沉积物。沉积物包含规则堆叠的直电子致密带（宽10-12 nm），主要位于内皮下间隙和系膜区，节段性分布于上皮下间隙。沉积物在IF上不染色免疫球蛋白（Igs），在IHC上不染色I-VI型和XI型胶原、肌动蛋白、肌球蛋白、核纤层蛋白或纤连蛋白。随后又报告了3例具有类似EM亚结构但IF上Ig染色阴性的病例。3, 4, 5此外，还有3例报告具有类似条纹状亚结构但IF显示单型Ig染色的病例6, 7, 8, 9，其中1例包含在我们最初的伴单克隆免疫球蛋白沉积物的增殖性肾小球肾炎（PGNMID）病例系列中。6 在此，我们描述18例伴条纹状沉积物的肾小球病（GSD）病例的特征，以阐明其临床病理谱、诊断挑战和患者结局，同时强调其与具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（MGRS）的频繁关联。

方法

我们回顾性检索了2011年1月至2025年9月期间在梅奥诊所（罗切斯特）和哥伦比亚大学医学中心（CUMC）存档的所有肾活检标本，寻找超微结构上表现为条纹状沉积物的肾小球病病例，其特征为规则堆叠的直电子致密带，如Ohtani等人2 最初描述。共鉴定出25例。其中3例具有CryoGN的临床病理特征，2例具有结晶球蛋白诱导性肾病的特征，1例显示吸烟相关性结节性肾小球硬化，1例显示与类风湿关节炎相关的IgG为主的免疫复合物介导性肾小球肾炎。后两例中，罕见的条纹状沉积物被判定为纤维蛋白丝。这些病例被排除在本研究之外。其余18例（梅奥诊所14例，CUMC 4例）不符合明确实体疾病的诊断，成为本研究的对象（图S1）。GSD在梅奥诊所和CUMC的原位肾活检发病率分别为0.018%（13/70,403）和0.006%（3/49,456）。

回顾患者的医疗记录，收集临床表现和实验室检查结果、血液学特征、相关疾病、治疗和结局。定义包括蛋白尿>150 mg/天（通过24小时收集或随机尿蛋白/肌酐比值）；低白蛋白血症，血清白蛋白≤3.5 g/dL；肾病综合征，蛋白尿≥3 g/天、低白蛋白血症和外周水肿。使用慢性肾脏病（CKD）流行病学合作组2021年公式计算估算肾小球滤过率（eGFR）。10

所有肾活检标本均采用标准技术进行LM、冷冻组织IF（IF-F）和EM处理。IF-F在3微米冷冻切片上使用多克隆异硫氰酸荧光素（FITC）标记的抗体进行，针对IgG、IgM、IgA、C3、C1q以及κ和λ轻链（Dako公司）。如前述，11 对11例病例进行了链霉蛋白酶消化后石蜡组织的IF（IF-P）。对4例GSD病例（表S1中#2、3、16和18）以及13例对照病例（3例时间为0的正常移植活检、3例增殖性狼疮肾炎、3例PGNMID、2例免疫触须样肾小球病和2例重链沉积病）进行了肾小球激光捕获显微切割后的蛋白质鉴定，采用液相色谱-串联质谱（LC MS/MS），这些病例有足够的残余石蜡组织含有肾小球（n>4）。LC MS/MS的方法见项目S1。

MGRS、意义未定的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和B细胞淋巴瘤的诊断依据国际标准确定。12, 13, 14 肾脏恢复状态定义如下15：完全恢复（CR），蛋白尿降至<0.5 g/天且血清肌酐正常；部分恢复（PR），蛋白尿减少≥50%且降至<2 g/天。本研究获得IRB批准（#25-014885），免除知情同意，并遵守《赫尔辛基宣言》。

结果

病理特征

光学显微镜
肾活检结果详见表1。LM的肾小球取样中位数为22个（范围8-67个），全球性肾小球硬化累及中位7%的肾小球（范围0-75%）。肾小球改变呈异质性。12例（67%）病例显示以膜增生性肾小球肾炎（MPGN）模式为主（图1 A，B）。其中4例还显示结节性系膜硬化，1例具有膜性特征。4例（22%）病例显示毛细血管内增生性肾小球肾炎，伴毛细血管内浸润的单核细胞和淋巴细胞。其余2例（12%）病例显示系膜增生性肾小球肾炎（Mes.GN）（图1 C）。3例可见局灶性细胞性或纤维细胞性新月体，累及4-26%的肾小球。这3例中有1例P-ANCA和抗MPO阳性（4%新月体，无系统性血管炎证据）。无病例显示纤维素样坏死。5例（28%）存在并发肾病。除1例并发急性血管性TMA外，LM上无病例显示肾小球或血管纤维蛋白血栓；但6例可见轻度局灶性系膜溶解，其中2例伴有罕见微动脉瘤。LM上无病例显示肾小球或血管免疫球蛋白结晶沉积物。

表1. 伴条纹状沉积物的肾小球病患者的病理特征

参数 | 所有患者（n=18） | 伴单型Ig沉积物患者（n=10） | 不伴单型Ig沉积物患者（n=8）
---|---|---|---
光学显微镜 | | |
肾小球数量 | 22（8-67） | 22（10-48） | 19（8-67）
全球性肾小球硬化百分比 | 7（0-75） | 0（0-50） | 26（0-75）
肾小球损伤模式 | | |
膜增生性GN | 12/18（67%） | 6/10（60%） | 6/8（75%）
毛细血管内增生性GN | 4/18（22%） | 3/10（30%） | 1/8（13%）
系膜增生性GN | 2/18（12%） | 1/10（10%） | 1/8（13%）
系膜硬化，结节性 | 9/18（50%），4 | 4/10（40%），3 | 5/8（63%），1
系膜细胞增多 | 16/18（89%） | 9/10（90%） | 7/8（88%）
系膜溶解 | 6/18（33%） | 4/10（40%） | 2/8（25%）
局灶性新月体 | 3/18（17%） | 1/10（10%） | 2/8（25%）
间质纤维化/肾小管萎缩（IFTA） | | |
无 | 2/18（11%） | 2/10（20%） | 0/8（0%）
轻度 | 8/18（44%） | 6/10（60%） | 2/8（25%）
中度 | 5/18（28%） | 2/10（20%） | 3/8（38%）
重度 | 3/18（17%） | 0/10（0%） | 3/8（38%）
急性肾小管损伤（ATI） | | |
无 | 7/18（39%） | 6/10（60%） | 1/8（13%）
局灶性 | 10/18（56%） | 3/10（30%） | 7/8（88%）
弥漫性 | 1/18（6%） | 1/10（10%） | 0/8（0%）
间质炎症 | | |
无 | 3/18（17%） | 3/10（30%） | 0/8（0%）
局灶性 | 14/18（78%） | 7/10（70%） | 7/8（88%）
弥漫性 | 1/18（6%） | 0/10（0%） | 1/8（13%）
动脉硬化，小动脉透明变性 | 15/18（83%），10/18（56%） | 8（80%），4/10（40%） | 7/8（88%），6/8（75%）
并发肾病? | 5/18（28%） | 1/10（10%） | 4/8（50%）
电子显微镜 | | |
条纹状沉积物分布 | | |
节段性 | 12/18（67%） | 6/10（60%） | 6/8（75%）
全球性 | 6/18（33%） | 4/10（40%） | 2/8（25%）
条纹状沉积物位置 | | |
内皮下 | 16/18（89%） | 9/10（90%） | 7/8（88%）
系膜区 | 15/18（83%） | 8/10（80%） | 7/8（88%）
上皮下 | 3/18（17%） | 2/10（20%） | 1/8（13%）
肾小球巨噬细胞（细胞内） | 3/18（17%） | 3/10（30%） | 0/8（0%）
管腔内（细胞外） | 2/18（12%） | 1/10（10%） | 1/8（13%）
血管壁 | 1/18（6%） | 0/10（0%） | 1/8（13%）
电子致密带平均直径（均值范围）nm | 13（4-25） | 13（8-25） | 13（4-20）
电子致密带间平均距离（周期）nm | 20（6-37） | 22（14-30） | 17（6-37）
并存的非条纹状沉积物（颗粒状、微管状、曲线状）? | 9/18（50%）（8，2，1） | 5/10（50%）（4，1，0） | 4/8（50%）（4，1，1）
内皮下“绒毛状”物质 | 4/18（22%） | 3/10（30%） | 1/8（13%）
足细胞足突融合：节段性，全球性 | 12/18（67%），6/18（33%） | 7/10（70%），3/10（30%） | 5/8（63%），3/8（38%）
免疫荧光 | | |
条纹状沉积物的Ig染色 | | |
单型Ig（IgGκ，IgGλ，IgMλ，κ） | 10/18（56%）（7，1，1，1） | 10/10（100%）（7，1，1，1） | 0/8（0%）
多型Ig（IgG，IgG/IgM，IgG/IgA） | 4/18（22%）（2，1，1） | 0/10（0%） | 4/8（50%）（2，1，1）
阴性 | 4/18（22%） | 0/10（0%） | 4/8（50%）
IF-F检测Ig | 8/18（44%） | 4/10（40%） | 4/8（50%）
IF-P检测Ig | 8/11（73%） | 7/7（100%） | 1/4（25%）
掩蔽的Ig沉积物 | 6/14（43%） | 6/10（60%） | 0/4
肾小球C3染色（≥1+） | 6/18（33%） | 4/10（40%） | 2/8（25%）
肾小球C1q染色（≥1+） | 2/18（11%） | 1/10（10%） | 1/8（13%）

缩写：ATI，急性肾小管损伤；GN，肾小球肾炎；IF-F，冷冻组织免疫荧光；IF-P，链霉蛋白酶消化石蜡组织免疫荧光；IFTA，间质纤维化/肾小管萎缩，根据估计受累肾皮质百分比进行半定量分级：1-25%（轻度）、26-50%（中度）或>50%（重度）；Ig，免疫球蛋白
? 包括2例血栓性微血管病（急性，1例累及血管；亚急性至慢性，1例累及肾小球）；1例轻度糖尿病性肾小球硬化；1例高血压性动脉性肾硬化；以及1例骨髓增殖性肿瘤（MPN）相关的未分类淀粉样变性、髓外造血和轻度MPN相关性肾小球病。在后一病例中，系膜区条纹状沉积物与浸润内皮下区和系膜区的淀粉样纤维明显不同，且电子密度更高。
*无病例显示CryoGN典型的圆柱体/短微管沉积物。
除非另有说明，连续变量以中位数（范围）表示，分类变量以计数（%）表示。

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图1. 光学显微镜和免疫荧光的病理发现：A）一例GSD伴膜增生性肾小球肾炎损伤模式的肾小球，由于显著的全球性系膜硬化和中度系膜细胞增多而呈分叶状外观。可见节段性肾小球基底膜双轨征（绿色箭头），伴细胞间位（过碘酸雪夫（PAS）染色）。B）另一例GSD伴膜增生性肾小球肾炎模式的肾小球，显示全球性系膜细胞增多和节段性毛细血管内细胞增多，伴毛细血管内浸润的淋巴细胞和单核细胞。可见节段性肾小球基底膜双轨征（绿色箭头）。黑色箭头突出显示大的内皮下玻璃样、银染阴性的免疫沉积物（银染）。C）一例GSD伴系膜增生性肾小球肾炎损伤模式的肾小球，显示由于系膜细胞数量增加（黑色箭头）、免疫沉积物和基质物质导致的全球性系膜扩张。肾小球基底膜厚度和轮廓正常（PAS染色）。D-F）一例伴单型Ig沉积物的GSD病例，链霉蛋白酶消化后石蜡免疫荧光显示颗粒状系膜区和肾小球毛细血管壁IgG（D）和κ轻链（E）阳性，λ轻链染色阴性（F）。

电子显微镜
根据定义，所有病例均显示条纹状（肌样）沉积物，特征为规则堆叠的直电子致密带，平均直径13 nm（均值范围4-25 nm），具有独特的平均20 nm周期性（均值范围6-37 nm）（图1，图2，图S2）。在戊二醛固定组织上进行EM的病例中（总体EM分辨率较高），电子致密带似乎形成双联体（图1）。在最初用福尔马林固定的组织中未观察到双联体形成。大多数病例中条纹状沉积物稀疏且呈节段性（图S2 A）。在11例（61%）病例中，条纹状沉积物至少局灶性排列成平行对齐的长微丝（图S2 B）。在7例（39%）病例中，部分条纹带局灶性显示垂直横纹（图S2 D）。条纹状沉积物分别存在于89%、83%和17%病例的内皮下间隙、系膜区和上皮下间隙（图3，图S2）。分别有17%、12%和6%的病例可见细胞内（肾小球巨噬细胞内）、管腔内（细胞外）和血管壁条纹状沉积物。9例（50%）存在并存的非条纹状沉积物，包括颗粒状（图3 D）、微管状和曲线状沉积物，分别见于8例、2例和1例（表1）。4例可见内皮下电子透亮物质“绒毛状”，其中3例累及罕见肾小球袢，1例并发TMA的病例累及大多数肾小球袢。一例病例中可见罕见的肾小球毛细血管内纤维蛋白血栓。下载：下载高分辨率图像（1MB）下载：下载全尺寸图像图2. 戊二醛固定组织的高分辨率电子显微镜下条纹状沉积物的超微结构形态：来自一例GSD病例的内皮下沉积物高倍图像显示规则堆叠的直线电子致密带（红线）（平均厚度20 nm），似乎形成双联体，并具有37 nm的独特周期性（白线）（×80,000）。下载：下载高分辨率图像（2MB）下载：下载全尺寸图像图3. 电子显微镜下的病理发现：A) 系膜区（星号）和内皮下区（箭头）存在条纹状沉积物（×20,000）。B) 条纹状内皮下沉积物（箭头），其中一些被浸润的巨噬细胞吞噬（星号）（×50,000）。C) 条纹状上皮下沉积物（×20,000）。D) 颗粒状背景上的上皮下沉积物伴有条纹状结构（×40,000）免疫荧光IF结果详见表1。在10/18例（56%）中，肾小球沉积物显示单型Ig染色：7例为IgGκ，1例为IgGλ，1例为IgMλ，1例为κ（图1 D-F），IF-F检测率为40%（4/10），IF-P检测率为100%（7/7）。对4例IF-F显示单型IgG染色中的3例进行了IgG亚型染色，均显示IgG1限制性。在4/18例（22%）中，肾小球沉积物显示多型Ig染色。在其余4/18例（22%）中，沉积物经IF-F（或检测的3例经IF-P）未检出Ig染色。总体而言，在18例条纹状沉积物病例中，IF-P对单型Ig沉积物的检出率高于IF-F（73% vs 44%）。GSD与对照组的差异表达分析表S2列出了与对照组肾小球相比，GSD肾小球中过度丰富的蛋白质列表。这些蛋白质大部分是组蛋白和血红蛋白亚基。与对照组相比，GSD肾小球中未发现Ig、纤维蛋白原/纤维蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白和其他肌原纤维蛋白质过度丰富。肾同种异体移植中的GSD在18例病例中，有2例首次在移植（Tx）活检中确诊GSD：一名因PGNMID-IgG1λ导致肾衰竭的患者（自体肾脏有颗粒状沉积物）接受了尸体供肾肾移植。4个月的方案性移植活检显示疾病复发（系膜增生性肾小球肾炎模式，单型IgG1λ沉积物），但出现了局灶性条纹状沉积物。另一名因吸烟相关性肾小球病导致肾衰竭的患者（自体肾活检中通过IF-F、IF-P或EM均未发现条纹状或单型Ig沉积物）因蛋白尿（4.3 g/天）进行了4个月移植活检，显示GSD伴有条纹状IgG1κ沉积物。重复活检发现5名GSD伴单型Ig沉积物的患者进行了重复活检（共12次活检：5次自体肾和7次移植肾）。除1例外，条纹状沉积物在重复活检中持续存在（具有相似的光镜模式和IF发现）。例外是一名在4个月方案性移植活检中确诊为轻度系膜增生性肾小球肾炎模式的患者。经6个周期R-CHOP化疗后，条纹状单型沉积物（IgG1κ）在IF和EM上消失，但在随后的两次活检中又出现微量条纹状沉积物。移植后5年和7年进行的两次额外方案性活检显示光镜下肾小球无明显异常，IF和EM上条纹状沉积物消失。临床特征活检时的临床特征详见表2。队列中男性占50%，白人占78%，黑人占22%，中位年龄73岁（范围54-86岁）。除上述在移植后早期方案性活检中首次发现条纹状沉积物的患者外，所有患者均表现为慢性肾脏病（CKD）和蛋白尿。CKD分期为I、II、III、IV和V期的患者分别为2、2、5、7和2名。中位血清肌酐水平为2.6 mg/dl（范围：0.7–7.6 mg/dl）。中位蛋白尿为3.8 g/天，75%的患者蛋白尿≥3 g/天。38%的患者存在完全性肾病综合征。慢性高血压和镜下血尿分别见于88%和80%的患者。表2. 临床特征和结局参数所有患者（n=18）有单型MIg沉积物的患者（n=10）无单型MIg沉积物的患者（n=8）人口统计学特征年龄，岁73（54-86）77（64-86）67（54-80）男性9（50%）5（50%）4（50%）种族：白人，黑人 白人14/18（78%）9/10（90%）5/8（63%） 黑人4/18（22%）1/10（10%）3/8（38%）肾脏特征诊断时血清肌酐，mg/dl（n=17）2.6（0.7-7.6）2.1（0.7-7.6）2.6（1.3-3.8）诊断时eGFR，ml/min1.73m2（n=17）23（7-97）29（7-97）22（16-42）CKD 4期或5期9/18（50%）5/10（50%）4/8（50%）诊断时蛋白尿（n=16），g/24h3.75（0.061-16）3.65（0.061-16）3.75（0.3-8.5）血清白蛋白（n=16），g/dl3.55（2.1-4.3）3.6（2.1-4.2）2.8（2.2-4.3）外周水肿7/15（47%）5/9（55%）2/6（33%）肾病综合征6/16（38%）4/10（40%）2/6（33%）血尿12/15（80%）7/9（78%）5/6（83%）慢性高血压15/17（88%）10/10（100%）5/7（71%）血液学特征血液学疾病15/17（88%）10/10（100%）5/7（71%） MGRS（包括2例LPL，1例CLL/SLL和1例小B细胞淋巴瘤）10/17（59%）10/10（100%）0 MGUS3/17（18%）0/10（0%）3/7（43%） CLL/SLL1/17（6%）0/10（0%）1/7（14%） MPN1/17（6%）0/10（0%）1/7（14%） SPEP/SIF或MALDI-TOF上的MIg11/17（65%）9/10（90%）2/7（29%） IgGλ4/17（24%）3/10（33%）1/7（14%） IgGκ3/17（18%）3/10（33%）0/7（0%） IgMκ1/17（6%）1/10（11%）0/7（0%） IgMλ1/17（6%）1/10（11%）0/7（0%） κ1/17（6%）0/10（0%）1/7（14%） IgGκ和IgGλ1/17（6%）1/10（11%）0/7（0%） UPEP/UIF上的MIg5/13（38%）5/9（55%）0/5 IgGλ3/13（23%）3/9（33%）0/5（0%） IgGκ1/13（8%）1/9（11%）0/5（0%） λ1/13（8%）1/9（11%）0/5（0%） 异常sFLC比值（NR 0.26-1.65）4/14（29%）2/10（20%）2/4（50%） 肾功能范围外的sFLC（RR 0.34-3.10）0/14（0%）0/10（0%）0/4（0%） 骨髓活检 淋巴瘤?5/9（56%）4/6（67%）1/3（33%） MPN1/9（11%）0/6（0%）1/3（33%） 阴性3/9（33%）2/6（33%）1/3（33%）低补体血症5/17（29%）3/10（30%）2/7（29%） 低C33/17（18%）2/10（20%）1/7（14%） 低C3和C42/17（12%）1/10（10%）1/7（14%）ANA阳性4（22%）3（30%）1（13%）ANCA阳性（n=16）2（13%）1/9（11%）1/7（14%）连续变量以中位数（范围）表示；分类变量以计数（%）表示ANA，抗核抗体；ANCA，抗中性粒细胞胞浆抗体；BM，骨髓；CKD，慢性肾脏病；LPL，淋巴浆细胞性淋巴瘤；MPN，骨髓增殖性肿瘤；CLL/SLL，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；MALDI-TOF，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱；sFLC，血清游离轻链比值；SPEP/SIF，血清蛋白电泳联合免疫固定；UPEP/UIF，尿液蛋白电泳联合免疫固定?包括一名患者（有IgGκ肾小球沉积物和血清IgGλ MIg），其骨髓中分别有λ限制性LPL群体和κ限制性B细胞群体，分别占骨髓的5%和0.6%。17名检测患者中有5名（29%）检测到低补体血症。所有检测的10名和8名患者的血清冷球蛋白和冷纤维蛋白原均为阴性。抗核抗体在4名（22%）中为阳性。所有15名检测患者的丙型肝炎抗体和乙型肝炎表面抗原均为阴性。一名患者患有糖尿病。无患者患有确诊的自身免疫性疾病。在有可用数据的17名患者中，15名（88%，包括所有IF显示单型Ig的患者和71%IF无单型Ig沉积物的患者）患有血液系统疾病：10名（56%，均有IF显示单型Ig沉积物）患有MGRS（包括2名低级别淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL），1名CLL/SLL，和1名未分类小B细胞淋巴瘤）。三名（18%，均无IF显示单型Ig沉积物）患有MGUS。一名（6%，无IF显示单型Ig沉积物）患有CLL/SLL，一名（6%，无单型Ig沉积物）患有骨髓增殖性肿瘤（MPN）。11名（65%）患者检测到血清MIg，最常见为IgGλ（n=4）或IgGκ（n=3）。在10名IF显示单型Ig沉积物的患者中，6名有血清MIg且同种型与单型Ig沉积物匹配，3名有血清MIg但与单型Ig沉积物不匹配，1名血清MIg检测不到。13名检测患者中有5名（38%）检测到尿液MIg，最常见为IgGλ（n=3）。9名患者进行了骨髓活检，5名显示淋巴瘤，1名显示MPN（骨髓纤维化），3名无淋巴瘤或浆细胞浸润。治疗和结局15名患者（84%）有随访数据（中位14个月，范围5-164）（表3，表S1）。6名（40%，3名有单型和3名无单型Ig沉积物）患者在诊断性活检后中位11个月（范围0-74）内进展为肾衰竭，包括一名新发GSD患者在移植后一年发生移植物丢失。其中一名患者接受了肾移植，1个月内在同种异体移植物中复发。6名（40%，5名有单型和1名无单型Ig沉积物）患者有持续性肾脏病（PKD）。其余3名（20%，1名有单型和2名无单型Ig沉积物）患者肾功能恢复。3名（20%，均有单型Ig沉积物）患者死亡。表3. 条纹状沉积物肾小球病患者的治疗和结局参数所有患者（n=15）有单型MIg沉积物的患者（n=9）无单型MIg沉积物的患者（n=6）随访持续时间，月14（5-164）12（5-164）23（5-115）治疗 对症治疗6（40%）3（33%）3（50%） 仅类固醇2（13%）1（11%）1（17%） B细胞治疗5（33%）3（33%）2（33%） 浆细胞治疗1（7%）1（11%）0（0%） 环孢素和贝拉西普1（7%）1（11%）0（0%）结局 肾衰竭6（40%）3（33%）3（50%） 持续性肾功能不全6（40%）5（56%）1（17%） 肾功能恢复3（20%）1（11%）2（33%） 无肾衰竭患者末次随访时蛋白尿，g/天1.55（0.13-7.1）2.5（0.4-4.1）0.3（0.13-7.1） 无肾衰竭患者末次随访时血清肌酐，mg/dl1.3（0.5-4.9）1.4（0.5-4.9）1.1（1-2.1）对克隆定向治疗的肾脏反应4/4（100%）3/3（100%）1/1（100%） 死亡3?（20%）3（33%）0连续变量以中位数（范围）表示；分类变量以计数（%）表示?1名死于转移性肺癌（移植物功能正常），2名死因不明（包括1名临终关怀）。治疗数据见表3和表S1。6名（40%，3名有单型和3名无单型Ig沉积物）患者仅接受对症治疗，3名进展为肾衰竭，2名有PKD，1名完全缓解（CR）。两名（13%）患者仅接受类固醇治疗；1名肾衰竭，1名PKD。一名移植患者（7%）接受环孢素和贝拉西普治疗，移植物丢失。5名（33%）患者接受利妥昔单抗为基础的抗B细胞治疗；1名部分缓解（PR），3名PKD，1名诊断时即有肾衰竭且从未恢复。一名（7%）患者接受抗浆细胞治疗CyBorD（环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松）治疗MGRS，达到PR。总体而言，所有4名可评估患者（包括3名IF显示单型和1名IF显示多型Ig沉积物）对克隆定向抗B细胞或浆细胞治疗均有肾脏反应。结局与相关临床病理特征和治疗的相关性见表S1。讨论我们的发现表明，GSD是一种非常罕见（自体肾活检发生率<0.02%）的异质性肾小球病，见于患有CKD和蛋白尿的老年患者，且常与血液系统疾病相关，特别是MGRS。因此，10例（56%）病例与单型Ig肾小球沉积物相关，其中70%有循环MIg和/或骨髓克隆与单型Ig肾小球沉积物匹配。因此，我们建议将伴有单型Ig沉积物的GSD加入与MGRS相关的肾脏病变扩展谱系中。12, 17组织学上，我们大多数GSD病例表现为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）损伤模式（偶尔伴有弥漫性或结节性系膜硬化），伴有或不伴有微血管病特征。GSD的超微结构标志是沉积物具有高度特化的组织化亚结构，形成规则堆叠的直线电子致密带，类似条纹状肌原纤维。我们病例中条纹状沉积物的超微结构形态相似（不考虑IF显示的沉积物组成），也与先前报道的病例相似（见表S3，总结了7例病例报告的数据），大多数病例的周期性（20-30 nm）约为电子致密带厚度（10-13 nm）的两倍。2, 3, 5, 8在我们近2/3的病例和一些先前报道的病例2, 5, 8（表S3）中，条纹状沉积物形成微丝样结构。条纹状沉积物通常稀疏（在我们2/3的病例中），需要低倍和高倍检查多个肾小球（图S2 A）。它们通常局限于内皮下区和系膜区。细胞内、管腔内和肾小球外分布罕见，出现时应考虑冷球蛋白血症性肾小球肾炎（CryoGN）的鉴别诊断。条纹状沉积物可与其他类型沉积物共存，特别是颗粒状沉积物（在我们一半的病例中观察到）。重要的是，本研究清楚说明了标准IF-F在确定GSD沉积物单型Ig组成方面的局限性，正如其他以具有组织化晶体亚结构的沉积物为特征的MGRS病变所证明的那样，例如晶体轻链近端肾小管病18、轻链晶体足细胞病19和晶体球蛋白诱导的肾病20。因此，在我们60%的GSD伴单型Ig沉积物病例中，肾小球单型Ig沉积物被掩盖（即需要IF-P检测）。IF-P中的抗原修复步骤可能暴露可能被封闭在Ig高度结晶结构内的抗原位点。因此，在IF-F阴性的GSD病例中，IF-P对于显示单型Ig沉积物从而诊断MGRS至关重要，这对检查方案和治疗具有重要意义。GSD的预后似乎较差。7例既往报告患者中有5例在中位35个月内进展为肾衰竭（表S3），而本队列15例患者中有6例在中位11个月内进展为肾衰竭。值得注意的是，本队列2例以及既往报告的3例接受单纯类固醇治疗的患者均未对该治疗产生应答；因此，类固醇似乎不是GSD的有效治疗方法。单型免疫球蛋白沉积的GSD患者应采用克隆定向治疗。这一点得到本队列中接受此类治疗的4例患者对克隆定向抗B细胞或浆细胞治疗的肾脏应答的支持。GSD可在移植物中复发，本队列中2例及既往报告的2例患者均有此表现。有趣的是，这4例患者均通过免疫荧光显示单型免疫球蛋白沉积，提示GSD伴单型免疫球蛋白沉积的复发风险更高。GSD也可表现为移植肾中的新发肾小球病，本队列中1例即如此。GSD条纹状沉积的确切组成和病理生理学仍未明确。电镜下沉积物的带状模式与纤维蛋白原/纤维蛋白晶体非常相似，有可能GSD中的沉积物含有结晶的纤维蛋白原/纤维蛋白，伴或不伴混合的单型或多型免疫球蛋白或其他血清蛋白，其形成可能是纤维蛋白原/纤维蛋白的物理化学改变、凝血异常和/或其他肾小球内因素的结果。在Ishida等人报告的免疫荧光免疫球蛋白阴性的病例中，激光显微切割后肾小球质谱分析显示纤维蛋白原和纤连蛋白显著升高；但未与对照组进行比较。对本队列4例GSD病例的肾小球蛋白质组学分析，与对照组相比未显示纤维蛋白原或纤连蛋白过度表达。移植物中的复发支持体液因素在该病变病理生理学中的作用。这些条纹状沉积在内皮下区域积聚可导致内皮细胞损伤，最终发展为膜增生性肾小球肾炎模式。事实上，我们的一些病例表现出微血管病特征，包括局灶性系膜溶解、罕见微动脉瘤和内皮下“絮状物”。重要的是指出，本队列所有病例均未见肾小球纤维蛋白血栓（光学显微镜下）或典型纤维蛋白类晶体（高电子密度拉长弯曲结构，伴或不伴条纹），因此GSD在形态学上与经典血栓性微血管病不同；但本队列2例合并血栓性微血管病（1例急性累及血管，1例亚急性至慢性累及肾小球，伴有显著全球性内皮下“絮状物”和系膜溶解）。无免疫球蛋白沉积的GSD不太可能代表冷纤维蛋白原肾小球病，因为本队列所有8例检测患者血清冷纤维蛋白原均阴性，且18例均未显示冷纤维蛋白原肾小球病的特征性超微结构表现，即大孔径伴多层管状结构的沉积物。GSD沉积物在透射电镜下的条纹状外观也与肌节肌原纤维、骨骼肌和心肌细胞的收缩单位，以及肌球蛋白、原肌球蛋白和肌球蛋白副晶体有一些相似之处。然而，这些副晶体表现出较厚的电子致密带（约44 nm宽），与较薄的透明带（约14 nm宽）不同，不同于GSD中的条纹状沉积；这些收缩蛋白不太可能是GSD肾小球沉积物的成分。单克隆免疫球蛋白晶体沉积（如轻链近端肾小管病和晶体球蛋白诱导性肾病的病例）在高倍放大下可能显示相似的平行线状排列，周期为13-31 nm，因此单克隆免疫球蛋白晶体性肾病应作为GSD诊断的排除标准。值得注意的是，晶体球蛋白诱导性肾病的诊断需要血管内单克隆免疫球蛋白晶体在光学显微镜和电镜下均可见。本队列及既往报告的所有检测患者血清冷球蛋白均阴性，且本队列所有病例均未表现出冷球蛋白肾病的典型特征（如毛细血管内假血栓或短微管/圆柱状沉积物），也未满足新近制定的冷球蛋白肾病诊断标准；因此，这些病例不太可能代表冷球蛋白肾病的非典型病例。然而，副晶体样网格状沉积偶可见于I型冷球蛋白肾病，因此冷球蛋白肾病的临床病理诊断是GSD诊断的另一排除标准。对5例单型免疫球蛋白G沉积病例（本队列3例，既往报告2例）进行了IgG亚型染色，结果显示4例为IgG1限制性，1例为IgG2限制性（不同于有2/3病例为IgG3限制性的C3肾小球病伴单克隆免疫球蛋白沉积），支持单克隆免疫球蛋白的物理化学和/或分子特征在条纹状亚结构形成中的可能作用。本研究存在一些局限性。其回顾性设计纳入了14年期间的病例，可能影响诊断方法和治疗。小样本量限制了统计分析。4例免疫荧光阴性病例中有1例未进行石蜡包埋免疫荧光；因此，虽然不能排除该患者的单型免疫球蛋白沉积，但无单克隆丙种球蛋白病或淋巴瘤（表S1中#17）。大多数GSD病例中肾小球条纹状沉积物稀少（与淀粉样变性、纤维性肾小球肾炎和膜性肾病的肾小球沉积物相比），其很可能来源于循环血浆蛋白，且本研究可供分析的病例数量有限，可能使全肾小球蛋白质组学分析对确定条纹状沉积物组成不敏感。使用一组抗体（如抗免疫球蛋白、纤维蛋白/纤维蛋白原、纤连蛋白、肌球蛋白）的免疫电镜进一步研究可能更有揭示性。总之，GSD似乎是一种极为罕见的肾脏限制性肾小球病，常与单克隆丙种球蛋白病伴肾脏意义相关，预后不良。鉴于免疫荧光表现异质性，不同的蛋白质（如单克隆免疫球蛋白、多克隆免疫球蛋白、纤维蛋白/纤维蛋白原等）或这些蛋白质的复合物可能在肾小球中结晶，并在透射电镜下表现出条纹状亚结构。强烈建议在免疫荧光阴性的病例中进行石蜡包埋免疫荧光和血液学检查。需要进一步研究确定条纹状沉积物的确切组成及控制其形态发生的分子间作用力。作者贡献：研究思路和研究设计：SHN、VDD、SD；数据采集：SHN、SK、SD、MBS、SED、DH、LB、FS、EM、PR、KT、MA、MPA、SS、NL、SMS、FZ、MPR、MSA、AB；数据分析：SHN、VDD、SD、SK、MBS；数据解释：所有作者；统计分析：SD；监督和指导：SHN、NL、VDD。每位作者在手稿起草或修订过程中贡献了重要的智力内容，并同意对个人贡献负责，确保对工作任何部分的准确性或完整性问题（即使是作者未直接参与的部分）进行适当调查和解决，包括在适当情况下以文献记录。支持：本研究部分由梅奥诊所检验医学与病理学系资助。资助方在研究设计、数据收集、管理或分析、决定提交手稿或准备手稿方面无任何作用。财务披露：作者声明无相关财务利益。同行评审：2026年1月19日收到。由2名外部同行评审员评估，统计/方法编辑、副编辑和主编直接编辑。2026年5月16日接受修订版。作者：Samih H. Nasr|Satoru Kudose|M. Barry Stokes|Surendra Dasari|Sibel Erdogan Damgard|Danni Holanda|Lihong Bu|Samar M. Said|Alessia Buglioni|Fouzia Ziad|Emad Maher|Monica P. Revelo|Kurt Tarwater|Mohammed S. Abdalla|Mariam Priya Alexander|Sanjeev Sethi|Nelson Leung|Vivette D. D’Agati