《JCO Oncology Advances》：Impact of Neoadjuvant Carboplatin in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: A Pooled Analysis of the BrighTNess, Cancer and Leukemia Group B 40603 (Alliance), and GeparSixto Clinical Trials
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目的：为了更全面地评估在基于蒽环类和紫杉类的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）中加入卡铂对早期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）的治疗获益，研究人员对三项随机临床试验进
目的：为了更全面地评估在基于蒽环类和紫杉类的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）中加入卡铂对早期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）的治疗获益，研究人员对三项随机临床试验进行了汇总分析：BrighTNess（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02032277）、癌症与白血病B组40603（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00861705）和GeparSixto（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01426880）。
方法：研究人员评估了在NACT中加入卡铂对总计1084例患者的病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）率、无事件生存期（event-free survival, EFS）和总生存期（overall survival, OS）的影响。研究人员还进一步探究了结局与胚系BRCA1和BRCA2（germline BRCA, gBRCA）突变状态、八种基因表达特征以及分子亚型（PAM50、MD安德森癌症中心/贝勒医学院[MDACC/BCM]分类）之间的关联。
结果：在合并数据集中，在NACT中加入卡铂与更高的pCR率（比值比[odds ratio, OR]为1.89 [95% CI, 1.41至2.55]；P < .001）和改善的EFS（风险比[hazard ratio, HR]为0.71 [95% CI, 0.54至0.93]；P = .01）相关，但与OS无关。在携带gBRCA突变的患者（n = 137）中，研究人员发现加入卡铂带来了显著的EFS获益，但与pCR率或OS无显著关联。研究人员发现六种免疫基因表达特征与较高的pCR率显著相关，四种与改善的EFS和OS显著相关。此外，研究人员发现PAM50管腔型和MDACC/BCM管腔雄激素受体分子亚型与合并数据集中较低的pCR率显著相关。
结论：研究人员的发现支持近期将卡铂纳入II至III期TNBC标准治疗方案的NACT中，并强调了TNBC免疫微环境对患者预后的重要性。
一、研究背景
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）因缺乏人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）过表达以及雌激素和孕激素受体阴性染色而定义，其在临床定义的乳腺癌亚型中生存率最低。近年来，在新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）中加入卡铂和免疫检查点抑制剂已显示出能显著提高早期TNBC患者的病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）率和长期预后。尽管卡铂已被证明能持续提高标准NACT的pCR率，但其对长期预后的益处尚未得到强有力的证实。在KEYNOTE-522研究将卡铂纳入两个试验组之前，它并未被广泛采纳为TNBC标准治疗方案的一部分。鉴于卡铂与其他药物联合使用时会产生额外毒性，因此仍需更好地界定其对TNBC患者的治疗获益，并识别预测患者应答和生存的预后及预测性生物标志物。卡铂是一种铂类化疗药物，作为DNA损伤剂发挥作用。由于BRCA1和BRCA2在同源重组介导的双链DNA断裂修复中至关重要，这些基因的突变可能与卡铂及其他DNA损伤剂的应答相关。越来越多的证据表明，胚系BRCA1和BRCA2（germline BRCA, gBRCA）突变与乳腺癌和卵巢癌中对DNA损伤剂的应答改善有关，但在基于蒽环类和紫杉类的新辅助化疗中加入卡铂时，gBRCA作为应答生物标志物的作用仍不明确。从分子层面看，TNBC具有异质性，表现为多种组织学和基于RNA的亚型。本研究结合了三项在设计中均探讨了在NACT中加入卡铂的随机临床试验的数据：BrighTNess、癌症与白血病B组（Cancer and Leukemia Group B, CALGB）40603和GeparSixto。研究人员评估了新辅助卡铂对1084例早期TNBC患者pCR率和长期预后的影响，并利用该汇总队列检验了基于RNA的肿瘤亚型和微环境基因表达特征的预测价值。
二、主要研究方法
本研究为一项基于个体患者数据的汇总分析，纳入了来自三项随机临床试验的1084例早期TNBC患者：BrighTNess（n=471）、CALGB 40603（n=351）和GeparSixto（n=262）。所有患者均有治疗前核心穿刺活检样本相关的RNA测序（RNA-sequencing, RNA-seq）数据。研究人员使用STAR软件将FASTQ文件比对至hg38参考基因组，并使用Salmon软件进行转录本定量。通过limma R包中的removeBatchEffect函数按研究校正批次效应。研究人员计算了八个预设基因表达特征的值。对于pCR关联分析，研究人员拟合了以研究为随机效应的逻辑混合效应回归模型。对于EFS和OS关联分析，研究人员拟合了按研究分层的Cox比例风险模型。多变量模型包括年龄、肿瘤大小（cT3-cT4对比cT0-cT2）、淋巴结状态（cN1-cN3对比cN0）、gBRCA状态（突变型对比野生型）和肿瘤分级（G3对比G1-G2）作为协变量。
三、研究结果
1. 合并研究的基线患者特征
来自三项试验的1084例早期TNBC患者的临床和分子数据被合并。所有三项研究均测试了在NACT中加入卡铂；共有664例患者（61.3%）接受了新辅助卡铂。尽管研究间存在相似性，但观察到其临床特征分布存在统计学显著差异。合并的pCR率为48.7%，各研究间pCR率无显著差异。较高的年龄与较低的pCR率相关，gBRCA突变状态与较高的pCR率相关。较大的肿瘤尺寸（cT3-cT4对比cT0-cT2）和淋巴结阳性肿瘤与较低的pCR率以及较差的EFS/OS相关。较高的肿瘤分级（G3对比G1-G2）与较高的pCR率和较好的EFS相关。
2. 新辅助卡铂对患者预后的影响
在合并数据中，新辅助卡铂的加入与更高的pCR率相关（单变量：OR=1.92 [95% CI, 1.50至2.47]，P<.001；多变量：OR=1.89 [95% CI, 1.41至2.55]，P<.001）。新辅助卡铂的加入也与更好的EFS相关（单变量：HR=0.70 [95% CI, 0.55至0.89]，P=.003；多变量：HR=0.71 [95% CI, 0.54至0.93]，P=.01）。然而，新辅助卡铂的加入与OS无关联（单变量：HR=0.85 [95% CI, 0.63至1.14]，P=.28；多变量：HR=0.93 [95% CI, 0.65至1.31]，P=.66）。在仅考虑gBRCA突变样本（n=137）时，卡铂的加入在单变量和多变量模型中均带来显著的EFS获益，但对pCR率或OS无显著影响。在gBRCA野生型样本（n=813）中，卡铂的加入与较高的pCR率和单变量模型中更好的EFS相关，但与多变量模型中的EFS或OS无显著关联。在32周界标分析中，较高的pCR率与更好的EFS和OS均显著相关。
3. 基因表达与患者预后的关联
在八个预设的微环境基因表达特征中，所有六个免疫特征的高表达均与较高的pCR率显著相关（经Benjamini-Hochberg校正后P<.05）。四个免疫特征（CD8+ T细胞、IgG、Immune1 TCGA乳腺和CD274）的高表达也与更好的EFS和OS显著相关。卡铂加入与任何测试特征之间均未发现对pCR率、EFS或OS有显著预测作用的交互作用。
4. 分子亚型与患者预后的关联
在合并数据集中，大多数样本属于PAM50基底样亚型（n=846, 78.0%），但也存在claudin-low、HER2富集型和管腔A/B亚型。MDACC/BCM分类中的BLIA、BLIS、LAR和MES亚型也均有代表。管腔（管腔A/管腔B）PAM50亚型（对比基底样亚型）与较低的pCR率相关。HER2富集型PAM50亚型在单变量模型中与较低的pCR率相关。LAR MDACC/BCM亚型（对比BLIA亚型）与较低的pCR率相关，BLIS亚型在单变量模型中与较低的pCR率相关。PAM50亚型或MDACC/BCM亚型与EFS或OS之间未发现显著关联。新辅助卡铂与PAM50亚型或MDACC/BCM亚型之间也未发现对pCR、EFS或OS终点有显著预测作用的交互作用。
四、讨论与结论
在本研究中，研究人员对三项测试在基于蒽环类和紫杉类的新辅助化疗中加入卡铂的早期TNBC随机临床试验进行了汇总分析。该分析的优点在于基于个体患者数据而非文献结果的总结。研究发现，新辅助卡铂与pCR率和EFS的显著改善相关。由于卡铂是DNA损伤剂，研究人员按gBRCA状态探索了其效果，发现在gBRCA野生型患者中卡铂与更好的pCR率和EFS相关，而在gBRCA突变型患者中则与更好的EFS相关，但与pCR率无关。研究人员还发现多个免疫特征具有预后价值，支持活跃的免疫微环境与TNBC患者预后改善相关的证据。研究存在重要局限性，包括试验均未包含现为标准治疗的帕博利珠单抗或辅助卡培他滨，以及试验设计间的细微差异等。总之，本研究发现，在汇总分析中，在基于蒽环类和紫杉类的新辅助化疗方案中加入卡铂与更高的pCR率和更好的EFS相关，但与OS无关。该研究提供了加强的证据，表明新辅助卡铂有益于长期预后，并支持当前将新辅助卡铂纳入II至III期TNBC标准治疗方案中。
