《International Journal of Biological Macromolecules》：Interlocked silk sericin hollow particle aggregates with enhanced adaptability and progressive solubility for sustained drug release
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•丝胶蛋白聚集体由互锁空心颗粒构成。•所得聚集体具有良好的可塑性和可接受的水耐受性。•块状聚集体表现出对特定pH条件的适应性。•建立了所得聚集体的构象转变机制。•丝胶蛋白聚集体具有可调节的溶解性和5-FU的缓释特性。引言随着现代医学科学技术的不断进步，治疗恶性肿瘤的方法日益多样化
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丝胶蛋白聚集体由互锁空心颗粒构成。
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所得聚集体具有良好的可塑性和可接受的水耐受性。
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块状聚集体表现出对特定pH条件的适应性。
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建立了所得聚集体的构象转变机制。
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丝胶蛋白聚集体具有可调节的溶解性和5-FU的缓释特性。
引言
随着现代医学科学技术的不断进步，治疗恶性肿瘤的方法日益多样化。药物治疗仍是主要途径之一[1]。然而，化疗药物常伴有严重的副作用，且其疗效往往因在体内的非特异性分布而受限[2]。因此，开发能够实现药物持续释放并增强药物靶向性的药物递送系统（DDS）对于提高化疗效果同时减少副作用至关重要。
多用途的DDS，如微米和纳米颗粒系统以及可植入或可注射的DDS，已在生物和医学领域的潜在应用方面得到广泛研究[3], [4], [5]。在开发新型DDS时，关键考虑因素包括生物相容性、载药量、时空药物释放行为以及安全性[6]。这些特性主要取决于材料的特性。在过去十年中，众多材料平台，包括合成聚合物和各种食品级生物聚合物，已被建立为递送药物、核酸、肽和蛋白质等多样化载荷的DDS[7], [8]。生物聚合物，如多糖、胶原蛋白、丝素蛋白（SF）和丝胶蛋白（SS），因其良好的性能常被用于包封[9], [10], [11]。在这些天然材料中，SS因其丰富、强结合亲和力、细胞相容性、低免疫原性和可调的功能化而成为特别有前景的候选材料。目前，已开发出多种基于SS的DDS，包括纳米/微粒、薄膜、水凝胶、支架和导管[12], [13], [14], [15], [16], [17]。通常，SS颗粒（SSPs）已成为主要载体，占该领域研究的25%以上[18]。其生物医学应用潜力的首次证据出现在2004年[19]。此后，自组装、电喷雾和喷雾干燥制备的具有特定结构的SSPs已被广泛记录为高效的DDS[20], [21], [22]。它们的释放特性受多种因素控制，包括尺寸、形状、功能化以及外部环境条件如pH、离子浓度和温度。理想情况下，释放药物的量应与治疗需求一致。然而，可靠地生产具有所需结构特征和缓释特性的SSPs仍然是一个重大挑战。
与SSPs相比，基于SS的块状材料已被发现能更有效地解决这些问题[12]。例如，Liu等人将酰肼基团引入SS分子，随后与氧化葡聚糖交联，制备了可注射的SS/葡聚糖复合水凝胶。该水凝胶在肿瘤部位促进了阿霉素的持续释放，实现了大分子和小分子药物的高效载药和控释，同时引起最小的免疫反应[23]。类似地，Chachlioutaki等人采用静电纺丝技术制备了SS与聚乳酸-聚乙醇酸（PLGA）和酮洛芬的复合支架，其表现出增强的亲水性和长达15天的持续药物释放[24]。因此，这些载体材料在智能控释和长效局部治疗中发挥了不可替代的作用。可以得出结论，这些块状材料由于其高效的制备工艺、渐进式药物释放能力和固有的生物活性，在DDS中展现出明显优势。特别是，具有控释特性的基于SS的块状材料已引起广泛关注，使其成为下一代生物医药[25]。值得注意的是，SS独特的氨基酸组成，包括丝氨酸-天冬氨酸-苏氨酸-精氨酸-酪氨酸，有助于其两亲性和对酸碱条件的响应性，使其成为智能递送系统的研究热点。此外，基于SS的块状材料可以支持细胞粘附和增殖，同时表现出抗氧化特性。这对于乳腺癌和结肠癌的术后治疗至关重要，因为这些部位的pH接近正常生理条件（7.4）。为了实现更好的治疗效果，需要长效释放抗癌药物，如5-氟尿嘧啶（5-FU），以确保治疗特异性、药理功效并降低毒性。术后局部化疗的理想载体应表现出对肿瘤切除部位的高适应性，包括在生理条件（pH 7.4）下持续释放药物的能力。因此，迫切需要开发一种集SSP平台优势并具有高适应性的DDS，为术后局部肿瘤化疗提供一种高效低毒的创新解决方案。
喷雾干燥是一种成熟的技术，由于其高效率、快速处理操作简便，常用于速溶奶粉的规模化生产[26]。此外，真空辅助紫外线（UV）照射处理在材料后处理方面显示出巨大潜力[27]。在此，我们开发了一种简便的策略，将喷雾干燥与真空辅助UV照射相结合，制备具有互锁结构的SS空心颗粒聚集体（图1）。首先，将GMA和苯基（2,4,6-三甲基苯甲酰基）磷酸锂（LAP）——一种高度生物相容、水溶性且高效的光引发剂——添加到纯水SS溶液中，然后在60°C加热3小时，得到均质的SS-接枝-甲基丙烯酸缩水甘油酯（SS-g-GMA）前驱体溶液（图1a）。然后将SS-g-GMA前驱体溶液引入喷雾干燥器（图1b），通过雾化形成微小液滴。同时，所含的水迅速蒸发，在收集容器中产生形态规则的空心SSPs（图1c）。此步骤有效地将液体前驱体转化为空心颗粒。随后，喷雾干燥的SSPs通过真空辅助UV照射在模具中有效地转化为块状SSAs（图1d）。值得注意的是，这些由互锁颗粒组成的SSAs类似于石榴籽的紧密堆积。这种独特结构主要是通过GMA与SS的开环反应以及随后在LAP存在下的光交联形成的（图1f）[28]。我们对SSAs的成形性、微观结构和互锁结构的形成机制进行了全面分析，随后评估了它们对选定pH（与术后肿瘤治疗相关的特定pH范围）、定制形状、溶解性和生物相容性的适应性。此外，选择5-FU作为模型药物，以评估所制备的块状SSAs的释放性能。其释放机制被揭示。这项工作为DDS的设计提供了宝贵的见解，特别是基于生物聚合物的互锁颗粒材料，用于高效可控地释放治疗药物。
章节片段
材料
碱脱胶溶液（家蚕茧，用0.5%碳酸钠在98°C下脱胶30分钟，浴比1:10）。LAP（纯度≥98%）由上海阿拉丁生化科技股份有限公司提供。GMA（纯度97%，稳定于100 mg·L?1对羟基苯甲醚）、无水乙醇（95.0%纯度）、丙酮（≥95.0%）、氯化钠、正丁醇、磷酸盐缓冲液（PBS，0.01 M，pH 4.0–7.4）、溴化钾（KBr）、二甲亚砜（DMSO）、十二烷基硫酸钠
石榴籽状块状SSAs的设计与制备
三维（3D）结构设计与定制交联的结合，正逐步推动块状DDS的发展，使其成为一个能够在空间和时间维度上实现精准可控药物释放的智能系统[29]。受此进展启发，设计了具有石榴籽状结构的块状SSAs并进行了制备。喷雾干燥SSPs和块状SSAs的形貌如图2所示。其表面形貌
结论
总之，通过喷雾干燥结合真空辅助UV交联，合成了具有石榴籽状互锁结构的SSAs。SSAs表现出优异的成形性、超轻质特性和高环境适应性，密度为0.87 g·cm?3，在酸性和弱碱性环境中保持结构完整性达12小时。此外，SSAs表现出渐进溶解特性，溶失率分别为0.318，
CRediT作者贡献声明
周伟涛：撰写-初稿，方法学，概念化。 查甜甜：正式分析，数据管理。 曲增：可视化，调查研究。 李宁：可视化，调查研究。 陈继凯：可视化，调查研究。 李亚茹：可视化，调查研究。 刘一帆：验证，软件。 宋宇涵：验证，软件。 冯怡文：验证，软件。 孙小燕：调查研究，正式分析。 李景亮：撰写-审阅与编辑。 韩琦：撰写-审阅与编辑。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在已知的可能影响本论文报告工作的竞争利益或个人关系。
致谢
本工作得到河南省科技攻关项目（252102321037, 262102320121）、河南省自然科学基金（242300421470）、河南省“科技副总”项目（HNFZ20240590）以及中原工学院自然科学基金（K2026ZD006, K2026ZD017）的支持。
周伟涛|查甜甜|曲增|李宁|陈继凯|李亚茹|刘一帆|宋宇涵|冯怡文|孙小燕|李景亮|韩琦|杜珊
