超声激活的MnO?-金诺芬纳米平台用于声动力-免疫调节根除口腔癌术后微小残留病变

《Chemical Engineering Journal》：Ultrasound-activated MnOx–auranofin nanoplatform for sonodynamic-immunomodulatory eradication of postoperative minimal residual disease in oral cancer

　　超声响应型MnOx纳米花实现局部术后治疗。金诺芬通过阻断氧化还原防御放大声动力氧化应激。该纳米平台诱导免疫原性细胞死亡并激活cGAS-STING通路。局部超声治疗重塑术后免疫微环境。该治疗抑制肿瘤复发和淋巴结转移。引言癌症仍然是全球主要健康负担，手术切除仍然是大多数可切除恶性肿瘤的主要治疗方法[1]。然而，长期患者预后常因术后肿瘤复发和远处淋巴结转移而受损[2]，[3]，[4]，[5]，[6]。这些临床失败主要归因于微小残留病灶（MRD），定义为逃避术中检测和手术切除的微观恶性细胞簇[7]，[8]，[9]。MRD在外科切缘的持续存在为肿瘤再生长和转移性播散提供了储存库。因此，实现术后残留肿瘤细胞的有效消除是提高长期生存率的关键挑战。目前的辅助治疗，包括放疗、化疗和免疫治疗，旨在根除MRD并降低复发风险[10]，[11]，[12]。尽管这些策略改善了临床结果，但其疗效常因全身毒性、复杂的治疗方案和与治疗相关的合并症而受到限制，这些因素常使患者无法完成完整的治疗疗程[13]，[14]。此外，全身给药通常导致手术部位药物蓄积不足，同时增加脱靶效应风险。这些局限性凸显了对局部治疗策略的迫切需求，该策略能够精确消除MRD，同时诱导局部抗肿瘤免疫反应[15]，[16]，[17]。声动力疗法（SDT）已成为一种有前景的非侵入性策略，利用低强度超声的深层组织穿透能力来激活声敏化剂。该过程产生局部活性氧（ROS），诱导靶向肿瘤细胞死亡，对周围健康组织的影响最小，使其特别适合治疗MRD[18]，[19]，[20]。在各种声敏化纳米材料中，锰基氧化物因其多功能特性而受到越来越多的关注[17]。除了作为产生ROS的高效声敏化剂外，锰氧化物还可以在肿瘤微环境中释放Mn2?离子。先前的研究表明，MnO?/MnOx纳米平台可以在酸性、富含谷胱甘肽的肿瘤微环境中降解，释放Mn2?[21]，[22]，[23]。这些离子作为有效的免疫刺激信号，激活先天免疫细胞中的环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，从而促进抗肿瘤免疫反应[19]，[24]，[25]。尽管SDT具有潜力，但其治疗疗效常受到ROS极短寿命及其被肿瘤细胞强大的抗氧化防御系统快速中和的限制[26]，[27]，[28]。特别是，硫氧还蛋白（Trx）抗氧化通路在维持细胞内氧化还原稳态中起着关键作用。金诺芬（AUR）是一种FDA批准的抗风湿药物，最近作为氧化还原调节抗癌剂而受到关注[29]，[30]。AUR选择性抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR），这是一种负责再生还原型硫氧还蛋白的关键硒酶，从而破坏细胞氧化还原平衡[31]。通过与TrxR活性位点上的硒代半胱氨酸残基不可逆结合，AUR抑制抗氧化防御机制，使肿瘤细胞对氧化应激敏感[32]。因此，抑制TrxR可以显著增强ROS积累，放大氧化损伤并促进免疫原性细胞死亡（ICD），其特征是释放损伤相关分子模式（DAMPs），刺激抗肿瘤免疫反应[33]，[34]，[35]，[36]。然而，尽管有这些进展，能够同时放大SDT诱导的氧化应激、克服肿瘤抗氧化防御并激活抗肿瘤免疫以术后消除微小残留病灶的有效纳米平台仍未得到充分探索（方案1）。在此，我们报告了一种超声响应型氧化锰纳米花平台，其负载金诺芬并用聚乙二醇表面修饰（AUR@MnOx@PEG，缩写为AMP），用于局部术后癌症治疗。AMP纳米平台设计为整合声动力疗法、氧化还原调节和免疫激活。在超声照射下，MnOx纳米花产生ROS，而AUR抑制硫氧还蛋白抗氧化系统以防止ROS清除，从而放大和延长氧化应激以促进ICD和DAMP释放。同时，超声增强的Mn2?释放激活cGAS-STING信号通路，提供额外的先天免疫刺激。通过将术后立即的肿瘤周围给药与非侵入性超声激活相结合，该策略能够在肿瘤床内实现精确的原位治疗，同时最小化全身暴露。使用口腔鳞状细胞癌（OSCC）模型和临床相关的术后复发模型，我们系统研究了AMP纳米平台的理化特性、声动力性能、肿瘤细胞杀伤功效和免疫激活能力。本研究旨在建立一种局部、超声引导的纳米治疗策略，以消除MRD并预防术后肿瘤复发和淋巴转移[37]，[38]。章节摘要AMP的表征与超声响应透射电子显微镜（TEM）分析显示，合成的MnOx纳米颗粒呈现单分散、花状纳米结构，直径明确为100±10 nm（图1A）。在掺入金诺芬（AUR）并进行甲氧基聚乙二醇胺（mPEG-NH?）表面功能化后，所得AMP纳米复合材料保留了特征性纳米花形态（图1B），同时直径略有增加至结论我们报告了一种超声触发型AMP纳米平台，可实现OSCC复发的有效术后抑制。在超声激活下，AMP诱导爆发性ROS产生和强效免疫原性细胞死亡（ICD），从而促进DAMP释放，同时促进Mn2?介导的cGAS-STING信号轴激活。这些互补机制共同重塑肿瘤周围免疫微环境，通过促进树突状细胞成熟、增强CD4?和CRediT作者贡献声明Han-Yue Luo：验证、调查、写作 – 原稿。 Jia-Hui Xu：调查。 Lei-Ming Cao：调查。 Kan Zhou：调查。 Guang-Rui Wang：调查。 Yao Xiao：调查。 Yi-Fu Yu：调查。 Bing Liu：验证、监督、写作 – 审阅与编辑。 Chun Xu：概念化、写作 – 审阅与编辑。 Zhi-Yong Song：监督、概念化、写作 – 审阅与编辑。 Lin-Lin Bu：监督、资金获取、概念化、写作 –利益冲突声明作者声明，他们不存在已知的竞争性财务利益或个人关系，可能影响本论文所报告的工作。致谢本工作得到中央高校基本科研业务费（武汉大学，临床医学+X）[项目编号：2042024YXB017]；湖北省中医药研究项目[项目编号：ZY2023Q015]；湖北省自然科学基金[项目编号：2023AFB665]；湖北省医学青年人才计划；以及武汉市青年医学人才培养项目的资助，授予L. L. Bu。C. X 感谢悉尼地平线研究员提供的支持Han-Yue Luo|Jia-Hui Xu|Lei-Ming Cao|Kan Zhou|Guang-Rui Wang|Yao Xiao|Yi-Fu Yu|Bing Liu|Chun Xu|Zhi-Yong Song|Lin-Lin Bu