单酰胺四齿铜(II)配合物对氨基苯酚氧化的催化潜力

《Inorganic Chemistry Communications》：Catalytic potential of Monoamidate Tetradentate copper(II) complexes for aminophenol oxidation

　　

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  四齿铜(II)配合物的合成与结构表征。
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  新型四齿铜(II)配合物能高效催化氨基苯酚的氧化反应。
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  基于吡啶的配合物在富水介质中表现出高活性和广泛的底物适用范围。
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  动力学和质谱研究揭示了氧化偶联反应机理。

引言

金属酶是一大类含有金属中心的酶，这些金属中心嵌入在其活性位点中，使其能够催化多种具有深远生物学意义的有机转化反应[1]。长期以来，这些体系一直吸引着无机化学家的关注，他们希望利用合成类似物来揭示天然体系的内在化学机制。近几十年来，系统性的研究主要集中在理解氧活化机制以实现选择性氧化反应[2]。尽管分子氧在地球上含量丰富，但由于其三重基态，在常温常压下对生物底物相对不活泼，这使得其与单重态底物的直接反应在自旋上是被禁阻的。这种动力学障碍可以通过将底物提升到三重态或自由基态，或通过促进金属介导的电子转移使相互作用变为自旋允许来克服。在此背景下，氧化酶类如儿茶酚氧化酶[3]、吩噁嗪酮合成酶[4]、漆酶[5]、半乳糖氧化酶[6]和酪氨酸酶[7]尤为重要，因为它们能高效地利用分子氧，催化底物的选择性氧化生成具有生物学意义的氧化产物。

受这些天然体系的启发，研究人员开发了大量结构和功能模型配合物，以探究这些体系的氧活化化学。虽然一些催化剂在常温氧气条件下即表现出活性，但另一些则需要富氧气氛，而且在许多情况下还需要额外的氧化剂来触发反应[8]。在这些酶中，吩噁嗪酮合成酶（PHS）尤为突出，它利用氧气作为辅助底物与氨基苯酚衍生物反应，生成吩噁嗪酮发色团[9]。在此过程中，氧气不仅决定了产物的形成途径，还控制着催化过程的效率。在简单的空气条件下，不使用有害氧化剂来评估分子催化剂，为评估其同时活化底物和氧气的能力提供了一种直接的方法[4]。在此背景下，测试新型配合物氧化氨基苯酚的能力，为探究其本征催化能力提供了一个极好的策略。外部氧化剂的缺失消除了次要影响，从而可以评估催化剂的本征催化活性。虽然已知吩噁嗪酮合成酶在铜中心利用双氧，但其机理的重要细节，如底物活化、中间体形成以及氧化偶联过程中金属配位的作用，仍未完全阐明。因此，设计了酶模拟物来研究结合底物的中间体，并理解铜中心如何在温和条件下促进有氧氧化。

鉴于PHS酶的活性位点以铜为基础，早期研究主要集中在铜配合物上[10]、[11]、[12]。随后，带有不同核数和齿数配体的其他过渡金属配合物也被探索，并显示出功能模拟能力，有效模仿了酶的催化行为[13]。在这些研究中，以铜为中心的单核配合物表现出显著优越的活性，这进一步强化了对铜体系的持续关注。

进一步观察发现，四齿铜(II)配合物的研究相对较少。一项值得注意的研究使用带有三脚架型配体骨架（N₃O）的铜(II)配合物与邻-氨基苯酚（OAP）反应，在25°C、氧气气氛下、以三乙胺为碱的水性介质中，实现了高达9.11?×?10⁵?h^?1的k_cat值[14]。此后，又报道了两种四齿配合物，在25°C的空气饱和甲醇中，对邻-氨基苯酚氧化的k_cat值分别为71.94?h^?1和55.19?h^?1[15]。最近，一系列含有可调轴向N、O和S供体原子的四齿Cu(II)配合物在常温条件下的HEPES缓冲液中表现出活性，k_cat值在4.8?×?10⁴–1.27?×?10⁵?h^?1范围内[16]。值得注意的是，所有这些四齿铜(II)体系都仅针对OAP的氧化进行了评估。在我们之前的工作中，我们通过在甲醇中使用三齿铜(II)配合物，将底物范围扩展到不同的氨基苯酚底物，从而解决了这一局限性。然而，四齿铜(II)配合物在更广泛的氨基苯酚底物范围内的催化潜力，特别是在无碱条件下的水介质中，仍未得到充分探索。

为了解决这一空白，我们新设计并合成了两种四齿铜(II)配合物1和2，并在以水为主的介质（水:二甲基甲酰胺（DMF）＝9:1）中评估了它们对一系列氨基苯酚底物的催化性能。对不同底物的反应性和机理特征进行了比较分析。本研究突显了所开发配合物催化性能的提升，并强调了在PHS模拟研究中拓宽底物范围的重要性。基于实验证据，提出了一个全面的反应机理。据我们所知，这项工作是单酰胺四齿铜(II)配合物在催化氨基苯酚衍生物转化为吩噁嗪酮产物中的首次应用。

章节片段

材料与物理测量

所用化学品的完整描述和所采用表征技术的详细信息见支持信息。

N-苄基-1-(吡啶-2-基)甲胺

N-苄基-1-(吡啶-2-基)甲胺采用略微修改的方法合成[17]。将等摩尔量的吡啶-2-甲醛（1?mL，10.5?mmol）和苄胺（1.15?mL，10.5?mmol）溶解于甲醇（10?mL）中，然后在室温下继续搅拌12小时。随后加入硼氢化钠（0.67?g，18?mmol）

基于单酰胺的四齿配体及相应铜(II)配合物（1和2）的制备

单酰胺配体L1和L2是通过将2-溴-N-(喹啉-8-基)乙酰胺与相应的胺在乙腈中，以碳酸钠为碱、在氮气保护下、0°C条件下反应合成的（Scheme 1）。该反应以良好的产率得到了相应的配体（L1为82%，L2为86%），其形成通过红外、¹H和¹³C NMR光谱确认。L2的结构确认通过单晶X射线衍射分析进一步证实（Fig. S10）。铜(II)

结论

在本研究中，我们设计、合成并结构表征了带有氨基喹啉乙酰胺连接的吡啶基或咪唑基部分的四齿铜(II)配合物。两种配合物均表现出催化邻-氨基苯酚氧化为2-氨基吩噁嗪-3-酮的能力，作为吩噁嗪酮合成酶的功能模型。在这两种配合物中，配合物1表现出更高的效率，产率达到82%，而配合物2为68%。配合物1的催化灵活性

CRediT作者贡献声明

Thasnim P. Mohammed：写作—审阅与编辑，写作—原稿，验证，软件，正式分析，数据管理。 Sridhar Balasubramanian：可视化，验证，软件，正式分析，数据管理。 Muniyandi Sankaralingam：写作—审阅与编辑，写作—原稿，项目管理，方法学，资金获取，正式分析，概念化。

利益冲突声明

作者声明，他们不知道可能影响本文所报告工作的已知竞争经济利益或个人关系。

致谢

M.S. 衷心感谢 Anusandhan 国家研究基金会（原 SERB）的 CRG 资助（CRG/2023/002850）。T.M. 衷心感谢教育部和卡利卡特国家技术学院（NIT）提供的博士（GATE）奖学金。我们感谢卡利卡特 NIT 材料表征中心由 HEFA 资助的核磁共振设施。我们衷心感谢 DST-FIST 为卡利卡特 NIT 化学系提供的高分辨质谱设施（SR/FST/CS-I/2019/120）。我们还要

Thasnim P Mohammed 于2026年8月在卡利卡特国家技术学院获得化学博士学位，师从 Muniyandi Sankaralingam 博士，研究方向为仿生和仿生无机化学实验室。她的博士研究重点是开发模拟双氧活化酶功能的仿生模型配合物，旨在加深对酶催化和小分子活化过程的理解。

Thasnim P. Mohammed|Sridhar Balasubramanian|Muniyandi Sankaralingam