《Gynecologic Oncology》：Heterogeneity of folate receptor alpha expression and associations with molecular biomarker in ovarian high-grade serous carcinoma: A multicenter Chinese cohort study
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摘要背景叶酸受体α（FRα）是卵巢癌中已确立的治疗靶点，但在中国患者中其表达分布、染色异质性和分子背景信息仍然有限。我们评估了卵巢高级别浆液性癌（HGSC）中这些特征。方法这项回顾性多中心研究纳入来自中国14家医院的1002例切除HGSC患者。采用VENTANA FOLR1（FO
摘要
背景
叶酸受体α（FRα）是卵巢癌中已确立的治疗靶点，但在中国患者中其表达分布、染色异质性和分子背景信息仍然有限。我们评估了卵巢高级别浆液性癌（HGSC）中这些特征。
方法
这项回顾性多中心研究纳入来自中国14家医院的1002例切除HGSC患者。采用VENTANA FOLR1（FOLR1–2.1）RxDx检测评估FRα表达，基于中或强（2+/3+）膜染色的活肿瘤细胞百分比。992例肿瘤有强度特异性百分比数据。与临床病理特征及BRCA1/2、HRD、TMB、MSI、MMR、HER2和PD-L1的关联为探索性分析。在53对原发和复发肿瘤中评估了时间一致性。
结果
高FRα表达，定义为≥75%的活肿瘤细胞呈现2+/3+染色，在1002例肿瘤中观察到435例（43.41%）。在有强度数据的992例肿瘤中，972例（98.0%）包含至少两种染色类别，924例（93.1%）同时包含阴性或弱染色细胞群以及中或强染色细胞群。未检测到与年龄、FIGO分期、肿瘤大小或评估的生物标志物的显著关联，尽管分析受限且功效不足。配对肿瘤显示71.7%的分类一致性（Cohen's κ = 0.44）和FRα百分比的中度相关性（Spearman ρ = 0.59）。
结论
FRα表达在肿瘤间显示显著变异，标本内常有强度混合。由于检测有限，生物标志物关联仍不明确。原发和复发的中度一致性支持存档检测，而不一致提示在选定患者中可能适合复发时重复检测。
引言
高级别浆液性癌（HGSC）是上皮性卵巢癌中最常见且侵袭性最强的亚型，仍然是全球妇科癌症死亡的主要原因 [1], [2], [3], [4]。尽管细胞减灭术、铂类化疗、PARP抑制剂和其他靶向治疗有所改进，但复发仍常见，长期生存率依然有限 [3], [4], [5], [6]。
叶酸受体α（FRα），由FOLR1基因编码，是一种参与叶酸转运的膜结合糖蛋白。基础研究表明FRα在上皮性卵巢癌中过表达，而在大多数正常组织中表达极低，这确立了其作为治疗靶点的早期依据 [7], [8]。随后的分子研究证实了其在肿瘤生物学中的作用，并巩固了其在HGSC中的相关性 [9], [10]。这些观察促进了FRα靶向疗法的开发，包括抗体-药物偶联物（ADCs）。Mirvetuximab soravtansine是首个FRα靶向ADC，在铂类耐药卵巢癌中显示出有意义的抗肿瘤活性，并在关键临床试验后获得监管批准 [11], [12], [13]。下一代FRα靶向ADC也在开发中，进一步扩展了治疗和诊断格局 [14], [15], [16]。
尽管FRα免疫组化在卵巢HGSC中已确立，但在中国人群中，关于染色的完整分布、标本内异质性、原发与复发疾病之间的时间变化以及其他生物标志物关系的详细真实世界证据仍然有限 [17], [18], [19], [20]。这些问题在临床上具有重要意义，因为单一的二分类截断值可能无法捕获肿瘤内的混合染色模式，且生物标志物表达可能在疾病演变或治疗过程中发生变化。
在这项多中心真实世界研究中，我们在中国大型HGSC队列中表征了FRα表达的完整分布。我们还使用强度特异性肿瘤细胞百分比描述了标本内染色异质性，评估了肿瘤间变异，评估了配对原发和复发标本的时间一致性，并探索了与临床病理特征和选定分子生物标志物的关联。本研究仅限于HGSC，因为HGSC约占卵巢癌病例的70%，且目前针对FRα的ADC主要临床试验人群是高级别浆液性卵巢癌。
章节片段
研究设计与设置
本研究获得了所有参与中心的机构审查委员会或研究伦理委员会的批准（编号：LY2024–152-A）。
这项回顾性多中心研究在中国14家医院进行，纳入1002例经病理证实的卵巢HGSC患者。对于每位患者，检索1至2个福尔马林固定、石蜡包埋的组织块，制备4μm未染色切片用于FRα免疫组化。同时收集临床病理数据及可用的分子数据
患者特征和FRα表达率
共纳入1002例（1055个标本）经组织学确诊的卵巢HGSC患者。诊断时中位年龄为56岁（四分位距[IQR]，50–63岁）。中位肿瘤大小为5.55 cm（IQR，3.4–8.5 cm）。
FRα表达在四个预设的互斥类别中显示广泛分布，基于具有2+/3+膜染色的活肿瘤细胞比例。总体而言，169例肿瘤（16.87%）具有0–<25%阳性率，其中41例
讨论
在这项大型多中心队列中，包括1002例中国卵巢HGSC患者（1055个标本），我们观察到FRα表达在四个临床可解释分层中的广泛真实世界分布，其中43.41%的肿瘤显示高表达（≥75%肿瘤细胞呈2+或3+膜染色）。这些发现与先前报道的跨不同人群上皮性卵巢癌中FRα患病率范围一致 [14], [15], [16], [17]，支持生物学
结论
在这项包含1002例中国卵巢HGSC患者的多中心队列中，FRα表达在肿瘤间差异很大，单个标本内混合染色强度很常见。43.41%的肿瘤观察到高表达。在可用的探索性亚组中未检测到与临床病理或分子生物标志物的显著关联，但有限且非统一的生物标志物检测妨碍了独立性的结论。原发和复发肿瘤显示中度
CRediT作者贡献声明
李菲菲：可视化、数据管理、概念化。 李丹慧：项目管理、正式分析、数据管理。 奚云：调查、数据管理。 王薇：调查、数据管理。 杨洋：调查、数据管理。 边丽娟：调查、数据管理。 李盛磊：正式分析、数据管理。 岳俊秋：写作–审阅与编辑。 曹文峰：可视化、正式分析、数据管理。 张静：可视化、数据管理。 宋燕：
伦理批准与参与同意
本研究获得了所有参与中心的机构审查委员会或研究伦理委员会的批准（编号：LY2024–152-A）。
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本报告中报告的工作。
致谢
我们感谢以下机构的其他参与者对本研究的协助，包括：浙江省肿瘤医院；四川大学华西第二医院；中山大学附属第一医院；中山大学孙逸仙纪念医院；郑州大学第一附属医院；湖北省肿瘤医院；天津医科大学肿瘤医院；第四军医大学西京医院
李菲菲|李丹慧|奚云|王薇|杨洋|边丽娟|李盛磊|岳俊秋|曹文峰|张静|宋燕|林旭勇|梁智勇|石晓华|毕蕊|江和|曹登峰|刘爱军
中国人民解放军总医院第七医学中心病理科，北京 100700，中国
