《Gastroenterology》：Myofibroblast Derived Transglutaminase 2 Activity is Upregulated in Stricturing Crohn’s Disease and its Inhibition Exerts Anti-Fibrotic Properties
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摘要背景与目的来自人类肠道肌成纤维细胞（HIMF）的细胞外基质（ECM）过度蓄积导致了肠道纤维化这一重大临床问题。据认为，即使在缺乏肠道炎症的情况下，纤维化仍会进展。与ECM结合的转谷氨酰胺酶2（TG2）酶可能发挥直接的促纤维化作用。我们研究了TG2在肠道纤维化中的作用。方法测定
摘要
背景与目的
来自人类肠道肌成纤维细胞（HIMF）的细胞外基质（ECM）过度蓄积导致了肠道纤维化这一重大临床问题。据认为，即使在缺乏肠道炎症的情况下，纤维化仍会进展。与ECM结合的转谷氨酰胺酶2（TG2）酶可能发挥直接的促纤维化作用。我们研究了TG2在肠道纤维化中的作用。
方法
测定了来自狭窄性克罗恩病（CDs）患者和对照组的肠道组织及HIMF中TG2的表达与活性。检测了在存在或不存在TG2抑制剂的情况下HIMF的ECM蓄积情况。利用批量RNA测序（bulk-RNAseq）和单细胞RNA测序（scRNAseq）在HIMF中发现的推测TG2信号通路，并对其进行了功能验证。在两种实验性纤维化模型中，利用诱导性全局敲除TGM2（编码TG2）来确认TG2在体内的作用。
结果
与对照组相比，CDs组的TG活性升高，且高达100%的活性可归因于TG2。TG活性与组织病理学纤维化程度相关。HIMF是TG2的主要来源，其中≥95%的HIMF TG活性源自TG2。通过scRNAseq分析证实了TG2在肌成纤维细胞中的组织分布。选择性抑制TG2活性可减少HIMF对纤连蛋白（FN）、I型胶原（COL）、III型和VI型胶原的蓄积。通过bulk-RNAseq发现的新型TG2信号通路，已通过功能验证。诱导性TGM2敲除可预防实验性纤维化，而不影响肠道炎症的程度。
结论
TG2可能参与了不依赖于炎症的肠道纤维化进展。
Jyotsna Chandra|Doug Czarnecki|Pranab K. Mukherjee|Gail A. West|Ilyssa O. Gordon|Thomas Plesec|Yan Wang|Sinan Lin|Jie Wang|Marianne Bergin|Linghong Huang|Ren Mao|Nguyen Quang Tam|Weiwei Liu|William J. Massey|Suhanti Banerjee|Ankita Prasad|Andrei I. Ivanov|Samantha Gauriloff|Mark E. Baker|Florian Rieder
