生物性别对营养驱动肝损伤的调节作用：人群证据与小鼠机制研究

《Journal of the Endocrine Society》：Biological Sex Modifies the Link Between Nutrient Intake and MASLD: Intrinsic Oxidative Vulnerability in Females

　　

摘要

目的

生物性别是否会改变饮食与肝脏疾病之间的关联尚不清楚。我们采用了一种反向转化策略，将按性别分层的人群数据与小鼠模型中的机制研究相结合。

方法

我们分析了社区日本队列（志贺研究）中膳食营养素与肝脂肪变性之间的关联。基于人类研究结果，给小鼠喂食添加了果糖-蔗糖补充水的西方饮食，以研究性别依赖机制。

结果

在志贺研究中，女性（而非男性）的脂肪变性与社会性更高的膳食胆固醇/脂肪密度以及更高的蔗糖/总碳水化合物比值相关。在小鼠中模拟这种风险，揭示了系统性代谢与肝脏病理学之间的分离：尽管雌性小鼠表现出较雄性更轻的系统性肥胖，但它们却出现了更明显的纤维化和氧化损伤。转录组分析确定了不同的性别偏向通路。雄性优先上调参与谷胱甘肽代谢的基因（如Gst、Gpx）。相反，雌性则表现出与微粒体ω-氧化和酰基辅酶A水解相关的基因（如Cyp4a、Acot）表达更高，并伴有显著的氧化应激和库普弗细胞偏向的炎症特征。

结论

通过将人类性别分层的流行病学证据与小鼠中发现的固有氧化脆弱性相结合，我们的研究结果强调生物性别是营养驱动肝损伤的关键调节因素。这些发现表明，严格的营养管理对于预防患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的女性疾病进展尤为重要。