结直肠癌中微小RNA介导的铁死亡调控：靶向GPX4-SLC7A11轴作为多层面治疗策略

《Gene Reports》：Microrna-mediated regulation of ferroptosis in colorectal cancer: Targeting the gpx4–slc7a11 axis as a multi-level therapeutic strategy

　　

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  一个调控三联体将miRNAs、GPX4-SLC7A11和结直肠癌中的铁死亡联系起来。
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  熊果酸作为一种多靶点铁死亡增敏剂发挥作用。
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  证据强度分级揭示了miRNA网络中的验证空白。
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  肿瘤miRNA谱可能预测结直肠癌中铁死亡疗法的反应。
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  提出了患者来源的类器官路线图以验证UA的效果。

章节片段

缩写

CRC
结直肠癌
miRNA
微小RNA
H?O?
过氧化氢
PUFA
多不饱和脂肪酸
ACSL4
酰基辅酶A合成酶长链家族成员4
GPX4
谷胱甘肽过氧化物酶4
TFRC
转铁蛋白受体
GSH
GPX4–谷胱甘肽
UA
熊果酸
PUFA
多不饱和脂肪酸

结直肠癌中铁死亡的核心机制

铁死亡是一种高度调控的细胞死亡过程，其特征在于脂质过氧化物积累至细胞毒性水平并涉及铁离子，已被确定为结直肠癌的关键弱点，特别是在那些对基于凋亡的疗法产生耐药性的癌症类型中。与其他生化过程不同，铁死亡受一个复杂的相互关联过程系统的调控，包括

miRNA介导的结直肠癌铁死亡调控

这包括微小RNA，它们已成为结直肠癌铁死亡调控中重要的转录后调控机制，通过靶向氧化还原状态、铁代谢和脂质过氧化中的关键分子发挥作用。微小RNA长度为22个核苷酸，通过结合mRNA的3′-非翻译区来调控基因表达，导致mRNA降解和/或翻译抑制（Vasudevan，2012）。在结直肠癌中，整体表达

结直肠癌中的铁死亡耐药性与治疗脆弱性

尽管结直肠癌细胞对氧化应激具有内在敏感性，但由于强大的耐药机制，铁死亡在生理条件下并不经常发生。这些耐药机制并非孤立事件，而是一个整合的网络，使结直肠癌细胞能够实现氧化还原平衡、抵消脂质过氧化并避免铁死亡。需要理解铁死亡耐药机制的复杂性以确定治疗

熊果酸作为结直肠癌中的多靶点铁死亡诱导剂

结直肠癌中铁死亡的耐药性通过一个复杂的系统维持，该系统包含多种代谢、酶促和调控过程，以确保氧化还原稳态的维持。如前几节所述，GPX4-谷胱甘肽-GSx系统在抗氧化系统中发挥核心作用，而微小RNA在铁死亡通路中发挥上游调控作用。此外，铁和脂质代谢的改变也发挥

讨论

本综述提出，结直肠癌中的铁死亡耐药性并非由单一通路主导，而是由一个协调的网络所支配，其中微小RNA介导的调控、GPX4-谷胱甘肽-SLC7A11轴以及铁/脂质代谢动态相互作用。在此框架内，熊果酸（UA）不是作为传统的单靶点药物，而是作为一种多靶点药物，具有干扰这一复杂耐药网络的潜力。其同时下调

结论

本文综述数据的综合揭示了若干在思想上具有原创性的科学发现，并进一步促进了对微小RNA调控的理解。第一个发现是建立了一个模型，确定了miRNA在转录后水平控制GPX4-SLC7A11（结直肠癌铁死亡执行通路）的机制中存在的三个调控层次。该模型描述了遗传、表观遗传和代谢

CRediT作者贡献声明

Mphatso Eugine Fostino：写作 – 初稿，资源，概念化。Hema Kumari：写作 – 初稿，监督。Kaushalendra Kumar：资源，方法学，数据管理。Wilson Nshimiyimana：资源，形式分析，数据管理。Amrendra Kumar：写作 – 审阅与编辑，监督，资源，概念化。

出版同意

不适用；未包含个人可识别数据。涉及人类受试者的研究：本研究对去标识化的回顾性数据进行了二次分析；未进行前瞻性人类受试者入组或干预。

人类伦理

不适用。

资助

本研究未获得来自公共、商业或非营利部门资助机构的任何特定资助。

利益冲突声明

无。

致谢

作者感谢生物科学系、生物科学与技术学院、加尔戈蒂亚大学（印度北方邦大诺伊达）提供的机构支持。作者还衷心感谢加尔戈蒂亚大学超级计算与先进人工智能研究中心提供的计算资源和设施，这些资源促进了本工作的完成。作者进一步感谢生物纳米技术与可持续实验室、系

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