AAV5-miHTT（AMT-130）基因疗法用于亨廷顿病：作用机制及Ⅰ/Ⅱ期临床试验证据综述

《Gene Reports》：AAV5-miHTT (AMT-130) gene therapy for Huntington's disease: A review of mechanisms and phase I/II clinical trial evidence

　　

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  AAV5-miHTT 靶向突变型亨廷顿蛋白（mHTT）。
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  能够实现持续的 HTT 基因沉默。
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  显示出令人满意的 I/II 期临床结果。
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  为亨廷顿病提供了潜在的疾病修正疗法。

章节摘录

引言：亨廷顿病治疗的未满足需求

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传、进行性且致命的神经系统疾病（Ajitkumar 等，2025 年）。HD 是由于亨廷顿蛋白（HTT）基因中的 CAG 重复突变引起的，该基因编码亨廷顿蛋白（Ross 和 Tabrizi，2011 年）。这导致亨廷顿蛋白中多聚谷氨酰胺链的长度异常延长，从而使患者出现典型的临床症状，表现为不自主的舞蹈样动作。

亨廷顿病的发病机制

HD 的发病机制是由 HTT 基因的遗传突变引起的，具体来说是 CAG 重复序列的扩展，超过 39 个 CAG 重复序列（Donaldson 等，2021 年）。这种基因缺陷会产生错误折叠的有毒 mHTT 蛋白，与正常的功能性 HTT 蛋白不同，mHTT 蛋白容易聚集。这些 mHTT 聚集体在神经元的小核和细胞质中积累，主要影响大脑的纹状体（Tong 等）

HD 基因治疗的原则和挑战

对于像 HD 这样的单基因、功能获得性疾病，主要策略是从源头阻止 mHTT 蛋白的产生（Rigamonti 等，2001 年）。这是通过基因沉默来实现的，该方法利用细胞自身的机制来减少目标基因的表达（Barron 等，2025 年）。

AMT-130：一种靶向的 AAV5-miRNA 基因疗法

AMT-130 是一种研究中的单次给药基因疗法，旨在改变 HD 的进展（Anon，2026 年）。它精确地体现了上述原则，旨在直接对抗 mHTT 蛋白的有毒功能获得效应（Piao 等，2025 年）。

临床开发项目概述

AMT-130 的目标是降低亨廷顿病患者（PwHD）体内 mHTT 蛋白的表达。使用腺相关病毒 5 型（AAV5）载体携带一种人工微RNA（miHTT），该微RNA 可以靶向人类 HTT mRNA，从而减少神经元中突变型和野生型蛋白的表达（Anon，2026 年；Hocquemiller 等，2016 年）。uniQure 已启动了关键的 I/II 期临床研究，以评估 AMT-130 的安全性、耐受性和初步疗效。

研究发现概述

AMT-130 正在正在进行 I/II 期临床试验，其中美国的研究采用随机对照设计，欧洲的研究则采用开放标签设计（NCT04120493, NCT05243017），参与对象为早期症状的 HD 患者。治疗性病毒以单剂量形式注入大脑的纹状体。

来自高剂量组（6 × 10^13 个载体基因组）36 个月随访的最新数据提供了这种治疗方法首次显著的临床疾病修正证据

监管路径和未来展望

AMT-130 的总体积极结果使其成为 HD 治疗的候选疗法，此外还获得了 FDA 的 RRAT 和 ODD 指定（uniQure 宣布 I/II 期 AMT-130 亨廷顿病试验的积极中期数据更新，显示疾病进展放缓，2024 年）。

使用非随机和非同时的外部对照组（如 Enroll-HD）是所呈现数据的一个主要限制

结论

AMT-130 的关键 I/II 期 36 个月研究的积极结果是一个重要的新里程碑，标志着迄今为止在治疗亨廷顿病方面取得的最大进展。我们首次在随机对照临床试验中看到了一种具有统计学意义的、具有临床意义的治疗效果，表明能够减缓疾病进展，为受此疾病影响的人带来了希望

缩写

AAV
腺相关病毒
miRNA
人工微RNA
BBB
血脑屏障
CAG
胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤
dsRNA
亨廷顿病
HTT
亨廷顿蛋白
MSNs
中等棘状神经元
< />
信使 RNA
mHTT
突变型亨廷顿蛋白
N17
N 末端 17 个氨基酸
PRD
富含脯氨酸的结构域
RISC
RNA 诱导的沉默复合物
siRNA
小干扰 RNA
tgHD
转基因亨廷顿病
wtHTT
野生型亨廷顿蛋白

CRediT 作者贡献声明

Arpan Pathak：撰写 – 审阅和编辑，撰写 – 原稿撰写，方法学设计。Monika Sharma：撰写 – 审阅和编辑，概念构思。Ankit Pant：撰写 – 审阅和编辑，概念构思。Aarushi Singh：撰写 – 审阅和编辑。Harsh Srivastava：撰写 – 审阅和编辑，数据管理。Priya：撰写 – 审阅和编辑。Manoj Gadewar：可视化，验证，监督。Debashish Paramanick：撰写 – 原稿撰写，验证。

出版同意

不适用。

代码可用性

不适用

资金支持

无。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

Arpan Pathak|Monika Sharma|Ankit Pant|Aarushi Singh|Harsh Srivastava|Priya|Manoj Gadewar|Debashish Paramanick