TRH-TRHR轴作为AML中氨耐受的代谢检查点：通过咪喹莫特和伊曲康唑进行治疗性靶向

《Current Gene Therapy》：The TRH-TRHR Axis Acts as a Metabolic Checkpoint for Ammonia Tolerance in AML: Therapeutic Targeting via Imiquimod and Itraconazole

　　

摘要

引言：代谢重编程促进急性髓系白血病（AML）的生存，但调控氨耐受性的分子检查点尚不明确。本研究旨在探讨TRH/TRHR轴在AML氨耐受中的作用，并寻找潜在的治疗干预手段。

方法：首先鉴定氨代谢相关基因（AMRGs），并利用10种机器学习算法的101种组合筛选核心预后基因。通过生物因子调控神经网络（BFReg-NN）模型获得最优药物组合，随后进行分子对接。构建风险评分特征，并通过生存分析、时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线、决策曲线分析（DCA）和Cox回归进行评估。通过系统评估氨水平、细胞增殖、凋亡和ROS积累，结合功能挽救和基因验证实验，阐明AML氨耐受的潜在机制，并验证筛选药物的治疗效果。

结果：通过机器学习共筛选出6个核心预后基因（TRH、TCIRG1、CXCL10、RUFY4、GPR12、CCR5）。BFReg-NN模型预测咪喹莫特和伊曲康唑为最优药物组合。构建的风险模型显示出中等的预后预测能力。鉴定出AML中存在“高氨低TRH”的异常状态。外源性TRH处理可显著逆转氨耐受、抑制AML细胞增殖、增加ROS积累并促进AML细胞死亡。咪喹莫特和伊曲康唑联合治疗可显著抑制AML细胞增殖并促进凋亡，其中TRH/TRHR信号发挥重要作用。在THP-1细胞中的进一步验证和TRHR敲低实验进一步支持TRH/TRHR信号的参与。

讨论：总体而言，AML细胞表现出高氨耐受状态。我们的研究结果表明TRH-TRHR轴可能作为AML中氨代谢相关的检查点，并提示咪喹莫特-伊曲康唑方案是靶向AML氨耐受的潜在治疗策略。

结论：AML细胞表现出与TRH表达降低相关的高氨耐受状态。我们的研究表明TRH/TRHR信号参与调控AML的氨耐受。

关键词： 急性髓系白血病, 氨代谢, TRH-TRHR轴, BFReg-NN模型, 深度学习, 氨代谢相关基因