冠状病毒的入侵由三聚体、膜锚定的刺突蛋白启动。刺突蛋白与细胞受体结合，对于许多沙贝科病毒而言，该受体是血管紧张素转换酶2（ACE2）。不同物种的ACE2氨基酸序列存在差异，而刺突蛋白能否与细胞的ACE2结合，可能决定宿主范围和跨物种传播潜力[1]。理解刺突蛋白进化如何塑造动物到人类的传播，需要弄清刺突蛋白-受体相互作用的进化方式。在能够结合多种不同ACE2蛋白的刺突蛋白和具有物种特异性的刺突蛋白之间，存在进化权衡。这种差异可以被利用来为未来的冠状病毒爆发设计更好的治疗手段。
已知蝙蝠携带高度多样的冠状病毒，β冠状病毒在多种蝙蝠物种中被发现，这使得蝙蝠成为这些病毒的重要自然宿主[2]。在这一多样性中，沙贝科病毒存在于从能够感染多种哺乳动物宿主的“广谱型”到适应狭窄宿主范围的“专一型”这一连续谱上[3]。在本期《PLOS Biology》中，两项互补的免疫学和结构学研究考察了沙贝科病毒的受体使用与抗原性之间的关系，并鉴定出可能用于开发具有广泛抗冠状病毒功效的单克隆抗体的保守刺突蛋白表位（图1）。
A. 冠状病毒刺突蛋白示意图。刺突蛋白分为S1和S2结构域，其中S1结构域包含与同源受体相互作用的受体结合结构域（RBD）。S2结构域整合在病毒粒子膜中，并允许RBD伸展。S1和S2之间的切割位点对于刺突蛋白加工至关重要，并允许在受体结合后与靶细胞的质膜融合。B. 冠状病毒可以分为“广谱型”或“专一型”。广谱型结合来自不同哺乳动物物种的多种不同ACE2蛋白，而专一型结合物种特异性的ACE2蛋白。广谱型刺突蛋白具有允许结合各种ACE2等位基因的基序，然而这也暴露了能被更多单克隆抗体结合的抗体表位。专一型刺突蛋白不具备这些共同基序，在这些研究中被较少的单克隆抗体结合。
首先，Thakur及其同事研究了不同的冠状病毒刺突蛋白-受体相互作用如何决定未来蝙蝠沙贝科病毒向人类跨物种传播的可能性[4]。作者发现，来自广谱型沙贝科病毒的刺突蛋白可以利用多种不同的哺乳动物ACE2蛋白，并且广谱型刺突蛋白在系统发育和抗原性上相互关联。虽然跨物种传播能力对于某些病毒而言可能是一种适应优势，并增加了传播到其他哺乳动物物种的潜力，但他们的研究表明这种受体混杂性可能会带来抗原性代价。他们显示，来自SARS-CoV-2感染康复者和疫苗接种者的血清对广谱型刺突蛋白的结合能力优于对专一型刺突蛋白的结合能力，这是因为广谱型沙贝科病毒的刺突蛋白之间存在更多人类免疫系统此前已经见过的共同表位。作者提出，尽管可能传播给人类的沙贝科病毒谱系可能增加了跨物种传播风险，但这种情况发生的可能性较低，因为人类可能已经拥有结合这些刺突蛋白的抗体。广谱型沙贝科病毒刺突蛋白中的共同表位实际上会由于预先存在的免疫力而限制病毒在人类中传播的能力，并相对于一个完全未接触过该病毒的宿主，降低其真正的大流行潜力。
Upadhyay及其同事也利用共同表位的特征，鉴定出结合这些保守表位的单克隆抗体，从而可能使其用作广谱有效的治疗手段[5]。正是这种受体广谱性使得分支1沙贝科病毒可能成为跨物种传播风险，因为它们能够传播到多种哺乳动物宿主，这意味着刺突蛋白与ACE2的界面结构变异性有限，从而在仍保留结合一系列ACE2蛋白能力的同时，减少了允许的序列变异。作者使用SARS-CoV-2康复血清来鉴定结合这些保守区域的抗体。他们发现，靶向这些表位的单克隆抗体能够中和一系列分化的蝙蝠沙贝科病毒。这提供了证据表明这些表位在进化上是受限的，并且一旦被鉴定出来，这些表位可用于合理的泛冠状病毒疫苗设计。
刺突蛋白并非刚性结构，而是动态的；RBD可以朝上或朝下，这取决于蛋白质序列中的突变以及它如何与其同源受体相互作用。研究表明，这种结构转换能力转化为刺突蛋白被弗林蛋白酶或宿主蛋白酶切割的速度，并最终将病毒RNA递送到细胞中[6,7]。在感染过程中，额外的宿主蛋白和质膜上脂质的局部差异也可以与病毒粒子相互作用，从而决定初始刺突蛋白-受体结合的速度[8,9]。病毒粒子与其受体结合并融合到细胞膜的动力学非常重要，因为病毒粒子越快将病毒RNA沉积到细胞中，抗体结合刺突蛋白并阻断病毒进入的时间就越少。作为具有共同表位的广谱型沙贝科病毒的免疫识别代价，如这两篇论文所示[4,5]，与刺突蛋白-ACE2结合亲和力相平衡，表明涉及病毒跨物种传播和在人类中传播的因素有很多。
总之，这些论文识别出沙贝科病毒大流行潜力中一个潜在的重要弱点：在一部分沙贝科病毒中发现的共同表位，这些表位允许这些病毒感染多种哺乳动物物种，可以被用作治疗设计的广泛靶点。这种保守性的机制是一个额外的有趣问题，可用于研究冠状病毒进化。在刺突蛋白-ACE2结合和进入之后，还存在其他进入后病毒复制的障碍，包括宿主先天免疫、与宿主蛋白酶的相互作用以及其他直接蛋白质-蛋白质相互作用，这些都会影响病毒向哺乳动物的跨物种传播。这些因素与这两篇论文中发现的刺突蛋白保守性相结合，为一般冠状病毒生物学的进一步研究提供了有趣的途径。
两篇论文都在试图回答一个实际问题：哪些蝙蝠冠状病毒最有可能真正传播给人类，以及我们能否在那之前准备好药物或疫苗。Thakur及其同事发现这些病毒大致分为两大类——能够结合多种不同哺乳动物ACE2受体的广谱型，以及具有挑剔性且主要停留在自身宿主中的专一型[4]。广谱型实际上是SARS-CoV-2的近亲。它们是最可能感染人类或通过中间动物传播的病毒，但由于它们与SARS-CoV-2相似，它们也是我们现有免疫力识别得最好的病毒。对于家族中更远的分支，基于抗体的刺突蛋白结合能力急剧下降，因此监测和应对措施不应仅仅追踪类似SARS-CoV-2的病毒。在他们的论文中，Upadhyay及其同事找到了弥补这一缺口的方法[5]。作者鉴定了病毒刺突蛋白上在整个家族中几乎不变的一些表位，因为病毒无法在不损失病毒适应性的情况下改变它们，并证明靶向这些位点的抗体能够中和遥远的蝙蝠病毒和最新的SARS-CoV-2变异株[10]。综上所述，这意味着如果我们能够将治疗手段瞄准刺突蛋白的保守、受限部分，而不是目前每个人免疫力所依赖的易变刺突表面，那么泛沙贝科病毒疫苗或储备抗体治疗就是一个现实的目标。
