基于三唑的植物和真菌来源天然产物的结构修饰：生物活性和药用潜力的最新进展

《Fitoterapia》：Triazole-based structural modification of plant- and fungal-derived natural products: recent advances in bioactivity and medicinal potential

　　

摘要

植物和真菌来源的天然产物仍然是药理学研究和先导化合物发现的重要生物活性骨架来源。然而，其进一步开发可能受到水溶性差、代谢不稳定、效力中等、生物利用度低或靶点选择性不足的限制。基于三唑的结构修饰，特别是通过点击化学形成1,2,3-三唑，为多样化天然产物骨架和优化其生物学性质提供了一种通用策略。本综述批判性地总结了2021年6月至2026年4月发表的三唑修饰天然产物及相关骨架（主要来源于植物和真菌）的设计、合成、生物活性和构效关系研究。代表性的萜类、甾体、黄酮类、香豆素类、查尔酮类、姜黄素类、木脂素类、生物碱类、酚类及真菌代谢产物在抗癌、抗菌、抗炎、抗病毒、抗寄生虫、神经保护和阿尔茨海默病相关活性、抗糖尿病和植物毒性活性等方面进行了比较讨论。特别强调了三唑引入位置、取代模式、连接体特征和母体骨架对生物活性的影响，并与母体化合物和阳性对照（如有）进行了比较。总体而言，三唑引入通常提高了各个衍生物系列中的生物活性；然而，由于生物学模型和测定条件的差异，直接的跨研究比较仍然有限。此外，大多数报道的化合物仍处于体外阶段，靶点验证、体内疗效、药代动力学、代谢和长期毒性数据有限。本综述从药物化学角度对近期三唑修饰天然产物进行了批判性评述，并强调了与其进一步开发为生物活性先导化合物相关的结构特征和证据缺口。

引言

天然产物具有显著的化学多样性，是生物活性和类药物骨架的重要来源[1], [2]。早在现代药理学出现之前，天然产物就一直是草药疗法的核心生物活性成分，几个世纪以来一直是传统医学体系不可或缺的组成部分[3]。至今，由于社会经济制约、文化信仰和获得常规药物的途径有限等因素，传统治疗体系——包括阿育吠陀、中医和非洲传统草药——仍然是全球大量人口的主要医疗选择。与此同时，在现代药物发现中，天然产物是识别新型先导化合物和优势化学骨架的关键来源[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]。除了作为众多抗生素和抗真菌药物的直接来源外[11]，天然产物及其衍生物支撑着针对癌症、心血管疾病和糖尿病的大量治疗药物。在2014年至2024年间开发的579个临床候选药物中，有56个来源于天然产物或其类似物[12]。此外，天然产物及其衍生物在包括食品科学[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]、化妆品工业[20], [21]和可持续农业[22], [23], [24]在内的各个应用领域越来越受到关注，这些领域不断涌现出研究出版物。

“三唑”一词由Bladin于1885年首次引入，用于指代分子式为C₂H₃N₃的五元含氮杂芳环体系[25]。三唑主要以两种结构异构体存在：1,2,3-三唑（ν-三唑）和1,2,4-三唑（s-三唑）（图1）。每种异构体表现出两种互变异构形式，通过键合到环氮原子上的氢原子的位置来区分。值得注意的是，4H-1,2,3-三唑互变异构体缺乏芳香性，因此通常不予考虑。在两种经典的三唑异构体中，所有环原子均为sp²杂化且共面，每个体系拥有六个在环上离域的π电子——满足休克尔规则并赋予芳香性。三个氮原子的存在进一步使三唑骨架成为富电子杂环[26], [27]。三唑核心可作为酰胺、酯、羧酸和其他杂环（包括吡唑类[28], [29]）的通用生物电子等排体。通过调节氢键能力、极性和亲脂性，引入三唑部分可以显著增强候选药物的关键理化、毒理学、药代动力学和药效学性质[30], [31]。自发现以来，三唑化学逐步发展；随着高效合成方法的建立和含三唑化合物与生物系统之间复杂相互作用的阐明，这一发展显著加速[32], [33], [34]。例如，1944年发现唑类衍生物具有抗真菌活性[35]直接推动了临床上重要的三唑类抗真菌药的开发——包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾氟康唑[36]。含三唑化合物已在广泛的治疗领域进行了研究，包括抗菌[37]、抗病毒[38]、抗炎[39]、抗癫痫[40]、抗结核[41]、抗糖尿病[42]和抗癌应用[43]。这些研究说明了三唑骨架广泛的生物学相关性。

尽管植物和真菌来源的天然产物在药理学研究中长期占据重要地位，但许多天然骨架受到效力次优、水溶性差、代谢不稳定、生物利用度低或选择性不足的限制。因此，半合成修饰代表了将生物活性天然产物转化为更易处理的先导化合物的重要方法。在用于此目的的结构基序中，三唑越来越受到关注，因为它们不仅可以作为化学稳定的连接体，还可以作为生物电子等排体、氢键单元、极性调节剂和构象约束。特别是通过点击化学生成的1,2,3-三唑为构建多样化的天然产物衍生物提供了模块化且高效的平台。尽管三唑化学和天然产物药理学各自已被广泛综述，但关于三唑修饰的植物和真菌来源天然产物的聚焦性和批判性概述仍然及时。这尤其相关，因为最近的研究越来越多地使用三唑引入来改善天然产物骨架的效力、靶点亲和力、选择性和理化性质。然而，支持这些衍生物的药理学证据差异很大，从初步的体外筛选到机制验证和偶尔的体内评估。因此，有必要区分具有强先导优化潜力的化合物和仅由早期表型数据支持的化合物[44], [45]。

之前于2021年6月发表的综述总结了该领域的早期发展。因此，为了在尽量减少与之前综述文献重叠的同时提供最新评估，本综述主要关注2021年6月至2026年4月发表的研究。代表性实例根据其生物活性进行讨论，包括抗癌、抗菌、抗炎、抗病毒、抗寄生虫、神经保护和阿尔茨海默病相关活性、抗糖尿病和植物毒性效应。

章节片段

文献检索策略

使用ScienceDirect、PubMed和Google Scholar进行文献检索，以确定已发表的三唑修饰天然产物及相关骨架的研究。以“triazole”和“natural product”为主要关键词，以英语进行检索，并在必要时辅以特定天然产物或天然产物类别的名称。为了提供2021年发表的前一篇综述的更新延续，同时尽量减少与早期

萜类和甾体衍生的三唑

百里酚是一种天然存在于百里香和其他植物中的单萜类化合物，Alam等人[46]将其用作合成一系列1,2,3-三唑衍生物的骨架。这些衍生物被研究为具有抗癌活性的潜在胸苷酸合酶（TS）抑制剂（表1）。在使用乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231的MTT试验中，苯环邻位具有甲基的化合物1（图3）表现出最强的活性（IC₅₀ = 6.17 μM和

结论与未来展望

三唑引入为修饰天然产物骨架提供了一种通用策略，但其效果强烈依赖于母体结构、连接位置、连接体架构和取代模式。在本文综述的研究中，三唑环通常作为稳定的连接体或构象修饰剂发挥作用，并可能有助于与生物靶点的相互作用。然而，活性的提高不能普遍归因于三唑引入。

CRediT作者贡献声明

崔楠楠：写作 – 初稿。崔成梅：验证。郭红艳：写作 – 审阅与编辑。金春梅：项目管理。权哲山：方法学。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在已知的可能影响本论文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本工作得到国家自然科学基金（项目号：82460688）的资助。

崔楠楠|崔成梅|郭红艳|金春梅|权哲山