双重免疫治疗（N-803+bNAbs）对SHIV包膜基因多样性与净化选择的影响及其与病毒学缓解的关系

《Virus Evolution》：Viral Genetic Traits of Durable Control in Dual Immunotherapy-treated SHIV-infected Rhesus Macaques

　　

摘要

HIV-1感染个体中断抗逆转录病毒治疗（ART）会导致病毒迅速反弹，这凸显了根除HIV-1储存库所面临的持续挑战。我们此前的研究表明，在感染SHIV且ART抑制的恒河猴（RM）中，联合给予N-803（Anktiva）和广谱中和抗体（bNAbs）10-1074及3BNC117可在停止ART后实现持续的病毒学缓解。识别与治疗诱导的病毒缓解相关的病毒遗传特征对于开发有效的HIV治愈策略至关重要。

本研究探讨了这种治愈性干预对病毒序列多样化的影响，以识别与持续缓解相关的SHIV遗传特征。我们对血浆来源的SHIV基因组进行了单基因组扩增（SGA），并全面分析了ART停药后病毒反弹阶段包膜（env）序列的遗传特征。我们的数据显示，与对照组动物的病毒相比，接受双重免疫治疗的猕猴在分析性治疗中断（ATI）后反弹的SHIV变异株表现出显著升高的病毒多样性和增强的净化选择。来自治疗动物的Env序列在信号肽、V1/V2区、V3区、融合肽和接触位点携带不同的突变模式。此外，观察到V1区域特定N-糖基化位点的缺失，这可能反映了干预导致的体液免疫压力变化。一致地，治疗动物中CD8耗竭导致病毒反弹、Env多样化增加，以及CD8⁺ CTL和CD4⁺辅助性T细胞表位中出现额外突变，这与CD8⁺ T细胞是双重免疫治疗后病毒控制的关键介导者这一概念相符。在N-803+bNAb治疗的恒河猴中观察到的病毒控制与CD8⁺ T细胞频率升高相关，表明重编程的细胞介导免疫压力维持了持续的病毒学控制。因此，我们的分析所揭示的病毒遗传特征可能为开发及优化基于免疫的HIV治愈策略提供信息，以最大限度地降低ART停药后病毒再激活的可能性。