《European Journal of Medicinal Chemistry》：Design and Synthesis of Carvedilol-Derived Dual-Functional Adjuvant Agents with Oral Activity against Doxorubicin Cardiotoxicity and Anticancer Efficacy
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•设计并合成了四十六个衍生物作为潜在的类泛素化修饰（neddylation）抑制剂。•最优化合物28表现出显著的抗癌和心脏保护作用。•28在体内抑制肺癌生长并减轻DOX诱导的心脏毒性。•28显示出良好的口服生物利用度。引言化疗药物引起的心脏毒性是一种严重的并发症，会降低癌症治疗的
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设计并合成了四十六个衍生物作为潜在的类泛素化修饰（neddylation）抑制剂。
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最优化合物28表现出显著的抗癌和心脏保护作用。
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28在体内抑制肺癌生长并减轻DOX诱导的心脏毒性。
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28显示出良好的口服生物利用度。
引言
化疗药物引起的心脏毒性是一种严重的并发症，会降低癌症治疗的有效性、延误治疗、增加医疗成本，并提高癌症患者的死亡率[1], [2], [3]。多种抗癌药物，包括蒽环类药物、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、激酶抑制剂和大分子药物，在高剂量或长期暴露下可损害几乎每个心脏区域，导致左心室功能障碍（LVD）和心力衰竭（HF）、治疗相关高血压、血管痉挛性或血栓栓塞性缺血以及节律紊乱[4], [5], [6], [7]。不同抗癌药物的同时或序贯使用经常加重这些心脏不良事件并使病理诊断复杂化[4], [5], [8]。因此，心脏毒性已成为心脏病学家和肿瘤学家共同面临的核心挑战，催生了心脏肿瘤学这一亚专业[9], [10]。
尽管临床监测能够早期发现化疗相关的心脏毒性，但只有一种心脏保护剂——右雷佐生（dexrazoxane）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗DOX诱导的心脏毒性[4], [5]，但其使用受到限制，原因在于可能削弱化疗疗效以及增加继发性恶性肿瘤和骨髓抑制的风险[11], [12], [13]。因此，对于许多接受细胞毒性治疗的患者而言，有效预防心脏毒性仍然是一个未满足的临床需求。最近，开发不影响甚至可能增强抗肿瘤疗效的双功能心脏保护剂为管理化疗诱导的心脏毒性提供了新的思路。大量研究揭示了经典致癌基因PI3Kγ、HDAC6和CDK6/7在心脏毒性中的关键调控作用，并验证了靶向这些蛋白的小分子抑制剂在癌症和心力衰竭中发挥双重治疗效应（图1）[14], [15], [16], [17]。然而，由于这些双功能分子大多源自抗癌药物的再利用，后续研究主要集中于其抗肿瘤活性，从而限制了它们在辅助化疗中的适用性。
与其他聚焦于抗癌药物再利用的研究不同，我们前期工作创新性地筛选了193种心血管药物以评估其抗肿瘤潜力。我们鉴定出β-AR阻滞剂CAR——一种广泛用于心脏保护的药物——作为通过抑制类泛素化修饰途径抑制肿瘤生长的候选药物[18], [19], [20]。类泛素化修饰是一种翻译后修饰，通过三步酶级联反应（E1 NAE、E2 UBE2M/2F和E3如ROC1/2）将Nedd8共价连接到底物蛋白上[21], [22]。研究最充分的类泛素化底物是cullin家族成员，它们组装形成cullin–RING E3泛素连接酶（CRLs）（图2）[21]。类泛素化修饰途径在肿瘤发生、转移和耐药中发挥关键作用，因此抑制该途径代表了一种有吸引力的治疗策略，以减缓肿瘤进展并增强化疗疗效[23], [24], [25], [26]。
由于CAR在抗癌和心脏保护之间的治疗不平衡，我们之前进行了初步的构效关系（SAR）研究，以在不损害其心脏保护作用的前提下增强抗肿瘤活性。值得注意的是，最优CAR衍生物SLY-02表现出均衡的双功能活性，但口服生物利用度差。在此，我们扩展了这一策略，设计并合成了一系列具有替代骨架的新型CAR衍生物，以进一步增强其抗癌活性、改善口服生物利用度，并在体外和体内保留心脏保护功效。
章节片段
设计、合成与构效关系研究
在过去十年中，我们及我们的合作伙伴通过基于骨架驱动的药物再利用（SDDR）策略，开发了一系列通过再利用FDA批准药物而获得的生物活性分子[19, [26], [27], [28]]。SDDR的核心策略是通过对关键分子片段进行最小化修饰，增强再利用药物对新功能靶点（脱靶效应）的活性，从而最大限度地保留其可药性骨架。在当前SDDR背景下，一个主要挑战是增强
结论
我们前期工作筛选了一个FDA批准的心血管药物库，发现心脏保护剂CAR可抑制类泛素化修饰介导的肿瘤生长。在此，我们实施了一种新的SDDR策略，以提高衍生物的抗肿瘤效力和生物利用度，同时保留源自CAR的心脏保护功效。随后，设计并合成了四十六个卡维地洛衍生类似物。这些衍生物的构效关系研究分为三个部分
通用化学方法
除非另有说明，起始原料、试剂和溶剂试剂均购自商业供应商，未经进一步纯化直接使用。反应条件未进行优化。分析型薄层色谱（TLC）在HSGF 254（150-200 μm厚度；烟台黄海有限公司；中国）上进行。使用紫外光（254 nm）、I2和KMnO4监测合成进展。1H NMR和13C NMR谱记录在Bruker AMX 400和AMX 600波谱仪上，以TMS
CRediT作者贡献声明
贾立军：验证。 刘倩：形式分析。 毛飞：验证。 刘银旭：数据管理。 徐向东：数据管理。 李和根：写作—审阅与编辑。 倪帅帅：写作—审阅与编辑、写作—初稿、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、调查、资金获取、形式分析、数据管理、概念化。 董昌盛：资源。 吴欣宇：可视化、数据管理。 李健：
伦理声明
本研究按照以下动物福利和/或报告指南进行：国家实验动物福利指南。本研究经上海中医药大学机构动物护理与使用委员会批准。（批准号：PZSHUTCM 2303130011）
数据可用性
作者声明，支持本研究结果的数据可在本文及其补充信息中获取。
数据可用性
作者声明，支持本研究结果的数据可在本文及其补充数据材料中获取。
伦理批准
动物实验按照《国家实验动物福利指南》进行，并经上海中医药大学机构动物护理与使用委员会批准（PZSHUTCM 2303130011）。
资助
本工作得到国家自然科学基金（22177076、82372984）资助。非传染性慢性病—国家科技重大专项（2024ZD0521101）。国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（zyyzdxk-2023063）。2024年上海市卫生健康系统重点学科（2024ZDXK0027）。
竞争利益声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，可能影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到国家自然科学基金（22177076、82372984）资助。非传染性慢性病—国家科技重大专项（2024ZD0521101）。国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（zyyzdxk-2023063）。2024年上海市卫生健康系统重点学科（2024ZDXK0027）。我们也感谢黄瑾教授、孙毅教授、余青博士和胡治国博士的帮助。
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