重新构想天然产物：创造用于药物发现的新化学实体的工具和方法

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Reimagining Natural Products: Tools and Approaches to Create New Chemical Entities for Drug Discovery

　　

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  天然产物再工程化学策略的批判性综述。
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  涵盖环畸变、C-H官能化、偶联和点击化学。
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  对约300项研究（2015-2025年）的文献计量分析揭示了领域整体趋势。
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  提出针对格尔德霉素和炭疽霉素的未经验证的前瞻性路线图。
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  为未来天然产物多样化提供了可迁移的框架。

引言

天然产物（NPs）长期以来一直是药物发现和化学生物学领域的基石和丰富来源。[1], [2] 它们以其多样的骨架和复杂结构而著称。由于来源于多种生物来源，天然产物提供了合成化合物库难以复制的无与伦比的结构复杂性和化学多样性。[3] 天然产物最基本的特征是它们具有更高的分子质量和更多的sp³碳原子。与合成分子相比，天然产物具有更多的氢键受体和供体、更高的分子刚性以及更低的LogP值，从而赋予了其独特的性质。[4], [5], [6] 此外，天然产物相较于氮和卤素原子具有更多的氧原子。过去几年中，天然产物在发现众多治疗药物方面发挥了重要作用，从青霉素和红霉素等抗生素到紫杉醇和多柔比星等抗癌药物。[7] 然而，在药物发现新时代，天然产物库的全部潜力仍未得到充分利用，这主要是由于结构复杂性和药代动力学欠佳等挑战。过去十年中，已有研究致力于将天然产物简化为可合成且具有药物样性质的分子。[2]

化学工具、合成方法和计算技术的最新进展开启了天然产物再工程的新时代。[1], [2] 对天然骨架进行结构修饰和优化是研究人员用来克服这些固有限制同时保留其生物活性的一种方法。[8] 此外，天然产物再工程可以提供改善药理学性质的手段，并能生成新的化学实体（NCEs），从而扩展药物发现的化学空间。过去几年中，先驱者的一些成功案例重新激发了人们对天然产物作为下一代治疗药物和分子探针创造灵感来源的兴趣。历史上一些分子的参与，如青蒿素1（图1），激励化学家寻求开发有效化学合成的新方法。例如，Hergenrother团队以“从复杂性到多样性（CtD）”为概念对截短侧耳素2（图1）进行再工程，从而发现了细胞死亡诱导剂铁死亡素3。[9] 工程化化合物3是通过一系列化学修饰生成的，并表现出快速诱导铁死亡癌细胞死亡的效果。该新产物的IC₅₀从6.7 μM改善至1.6 μM。在另一个例子中，Janeba等人利用经典的结构导向药物设计方法，从天然产物育亨宾4发现了ADRA2A拮抗剂5（图1）。[10] 化合物5对ADRA2A的选择性指数相较于母体分子提高了6倍。其他许多案例研究也已在其他地方报道，表明天然产物再工程可以成为新化学实体发现和生物靶点研究的主力工具。

深入探究所有这些成功案例，我们发现了一组用于修饰选定天然产物以产生多种生物活性分子的化学策略。为了评估2015年至2025年间报道的天然产物在骨架层面和外周层面修饰的程度，我们在Scopus数据库中进行了检索。检索结合了表示主要天然产物类别（包括聚酮、黄酮、糖苷、萜类、生物碱和次级代谢产物）的关键词，以及与天然产物修饰策略相关的术语，如半合成、衍生化、天然产物类似物、多样化、先导物优化、官能化、后期官能化、药物发现和从复杂性到多样性（CtD）方法。排除了涉及从头合成或全合成的记录。检索仅限于2015年至2025年间在医学、生物化学、药理学、化学工程和化学学科领域发表的文章和综述。检索返回1,223条记录。标题筛选排除了628条，剩余595条进入摘要和全文筛选阶段，从中提取出397种天然产物。这些天然产物按来源和修饰类型进行了分类。如图2所示，体现了结构多样性、合成可及性和广泛药理学相关性的萜类（106个例子）和生物碱（75个例子）在该领域占主导地位。其他类别，包括黄酮类、类固醇、大环内酯、聚酮、碳水化合物和肽类，被研究的频率较低。

值得注意的是，外周或后期修饰的报道频率高于骨架层面的修饰，这表明研究者倾向于保留天然产物的天然骨架，同时优化其生物学和理化性质。这一观察结果突显了在优化生物学或理化性质的同时保留天然分子框架的策略持续受到青睐。尽管相对罕见，骨架再工程提供了进入新化学空间的途径，并且仍然是生成具有改善生物活性的结构新颖分子的有前景方法。在此，我们全面概述了过去十年中革新天然产物再工程的工具和方法。具体而言，我们探讨了环扩张和裂解、环加成、C-H官能化和偶联反应等方法。这些技术使研究人员能够多样化和优化选定的天然产物，以解锁新的化学实体并研究新的生物靶点。为了说明这些方法的实际应用，我们列举了两个文献实例——铁死亡素和ADRA2A拮抗剂——来展示这些方法的成果。此外，我们在本综述末尾提出了未充分探索的天然产物炭疽霉素[11]和格尔德霉素[12]的前瞻性多样化路线作为示例性案例研究。

章节片段

环畸变

为了从任何目标天然产物中获得具有多种生物活性的新型药效团，改变其环系统是必须的。这可以通过环畸变反应来实现，对选定化合物的环系统进行化学选择性畸变，从而得到功能相似但生物活性明显不同的化合物。[1], [13] 目前已报道了许多环畸变策略，包括环扩张、环裂解、环收缩和环形成（图3）。

后期官能化（LSF）

后期修饰（LSM）或后期官能化（LSF）是药物化学中的常用方法。它用于研究构效关系（SAR）和优化成药性，而无需从头合成。[113], [114] LSM可以改变目标分子的理化性质，如溶解度、酸度系数和油水分配系数，以及效力和成药性。[115] 天然产物的后期官能化是药物

铁死亡素（截短侧耳素衍生物）

如前所述，截短侧耳素的修饰——α-氯代酯的引入和环收缩——是通过将2与五氯化磷在0 °C下搅拌1小时一步完成的。随后形成α-羟基酮82（IC₅₀ = 6.7 μM），并在室温下与4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮（PTAD）进行[4+2]环加成进一步调节。该环融合提高了效力（IC₅₀ = 1.6 μM）。这些转化共同完全改变了活性

格尔德霉素和炭疽霉素作为所收集反应的应用

为了说明上述再工程策略的实际适用性，我们选择了两个结构复杂、经药理学验证但相对未充分探索的天然产物作为案例研究。格尔德霉素(414)是一种苯醌安莎霉素类抗生素，最初从吸水链霉菌中分离得到。[12] 它最著名的是作为热休克蛋白90（Hsp90）的首批鉴定抑制剂之一，Hsp90是维持众多

结论与未来展望

天然产物（NPs）再工程已成为传统天然产物优化的补充方法。最终，分子再工程既能够实现外周官能化，更雄心勃勃地，还能实现复杂骨架的修饰。我们对2015年至2025年间发表文献的分析确定了106个报道实例，并将萜类和生物碱列为再工程最广泛的天然产物类别（图2）。相比之下，其他类别如

CRediT作者贡献声明

Ahmed Nasser: 写作——初稿，正式分析，数据管理。 Hassan Marei: 写作——初稿，正式分析，数据管理。 Omnia A. Al-Wdan: 写作——初稿，正式分析，概念化。 Atef Emad: 写作——初稿，正式分析，数据管理。 Anglo Beshay: 写作——初稿，正式分析，数据管理。 Samar Hamdi: 写作——初稿，正式分析，概念化。 Mohamed Abdelmoneim: 写作——初稿，正式

利益冲突声明

? 作者声明，他们不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争经济利益或个人关系。

7. 致谢

我们感谢埃及学者组织为组织协作团队工作所做的贡献，该工作为本次综述的准备工作提供了支持。

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