《European Journal of Medicinal Chemistry》：Imidazopyridines as Anticancer Chemotypes: Structure-Activity Relationships, Molecular Targets, and Lead Optimization Opportunities
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•咪唑并吡啶作为抗癌药物发现的多功能化学型。•我们综述多样的化学空间以识别有前景的抗癌先导化合物。•计算机模拟ADMET分析识别出五个潜在靶点特异性先导化合物。•该综述侧重于比较性构效关系和抗增殖活性。引言据世界卫生组织（WHO）报告，癌症一直是全球死亡的主要原因，2020年导致
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咪唑并吡啶作为抗癌药物发现的多功能化学型。
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我们综述多样的化学空间以识别有前景的抗癌先导化合物。
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计算机模拟ADMET分析识别出五个潜在靶点特异性先导化合物。
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该综述侧重于比较性构效关系和抗增殖活性。
引言
据世界卫生组织（WHO）报告，癌症一直是全球死亡的主要原因，2020年导致约1000万人死亡[1]。目前的统计数据显示，全球约有1900万癌症病例和1000万癌症相关死亡。预计到2050年，癌症患者数量将增至3300万，癌症相关死亡人数将约为1800万。最常见的癌症包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌[2]。肺癌被认为是癌症相关死亡的主要原因，其次是乳腺癌和结直肠癌[3]。癌症是一个广义术语，涵盖了一组以不受控制的细胞增殖、正常生长调控丧失、侵袭邻近组织的能力以及转移倾向增加为特征的疾病。癌症是由各种因素引起的遗传和表观遗传畸变所致，这些因素包括环境暴露、激素影响、病毒感染，以及最重要的遗传因素。在不同类型的癌症中，癌约占所有人类癌症的85-90%，构成起源于受影响器官上皮细胞的恶性肿瘤。化疗一直被认为是大多数癌症患者的多功能治疗选择。然而，由于缺乏靶向选择性、毒性和耐药性发生率高，传统治疗方法被避免使用[4, 5, 6]。在过去几十年中，新药发现和癌症治疗改进干预措施一直在进行。尽管取得了这些进展，但仍有迫切需要开发新的抗癌先导分子，以解决药物耐药性和疗效问题，超越现有疗法[7, 8]。
咪唑并吡啶存在三种异构体形式：咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶和咪唑并[4,5-c]吡啶。其中，咪唑并[1,2-a]吡啶已成为结构优化的主要骨架，作为开发针对广泛疾病的新型衍生物的多功能框架[9, 10]。咪唑并吡啶构成多种药理活性剂的核心结构基序，这些活性剂已被批准用于多种治疗适应症，包括抗焦虑药（阿普唑仑）、镇静催眠药（唑吡坦）、强心药（奥普力农）以及镇痛和解热药（米罗芬）。此外，一些基于咪唑并吡啶的衍生物已被研究作为潜在治疗剂，如抗溃疡药（替那托拉唑）[11]、抗HIV药（GSK812397）[12]、强心药（舒马唑）[13, 14]和抗癌剂CUDC-305，如图1所示。
咪唑并[1,2-a]吡啶通常通过与各种明确的靶点结合来展现抗癌活性。被认为非常重要的主要靶点包括蛋白激酶[15, 16]、微管蛋白聚合[17, 18, 19]、DNA拓扑异构酶[20, 21, 22]、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）[23]和DNA聚合酶[24]（图2）。合理设计和开发新型咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的主要目标是克服癌细胞产生的耐药性。咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物通过多种机制具有克服耐药性的巨大潜力，包括靶向各种生化通路、避免药物外排机制以及实现向癌细胞的特定释放。此外，无载体纳米前药的开发可以解决耐药性问题。
本综述重点介绍了近年来在合理设计和开发各种咪唑并吡啶作为重要结构化学型以产生针对多种癌症的先导分子方面的进展。展示了在过去四年中报道的最活性化合物的构效关系（SAR）研究、分子对接分析、ADMET分析和抗增殖活性。本综述涵盖了各种基于咪唑并吡啶的区域异构体作为结构化学型，靶向多种分子靶点，用于多种癌症的靶向药物开发。文献中已报道了一些关于咪唑并吡啶骨架衍生物作为抗癌剂的综述[25, 26, 27]。在所有这些综述中，主要焦点在于设计、合成和开发新的基于咪唑并吡啶的衍生物作为激酶抑制剂用于抗癌药物开发。本综述相对于现有综述具有附加优势，突出强调了利用基于咪唑并吡啶的区域异构体作为基本结构化学型来产生靶向各种分子靶点的先导分子的最新文献。激酶一直被认为是咪唑并吡啶的主要靶点，本综述中已识别出众多作为激酶抑制剂的化合物。然而，我们试图强调基于咪唑并吡啶的先导化合物在几个额外分子靶点上的开发，包括微管蛋白、p300 HAT和CYP4Z1，后者是潜在的乳腺癌靶点。
咪唑并吡啶的多样化学空间使得发现针对已验证抗癌靶点的有前景先导化合物成为可能；然而，大多数仍处于临床前或专利阶段。在过去几十年中，已开发了大量临床前先导分子，其中一部分化合物已被药物化学家申请专利。然而，仅产生临床前先导化合物及其后续专利化不足以弥合基于咪唑并吡啶的抗癌药物发现中的转化差距。据我们所知，迄今为止尚无基于咪唑并吡啶的药物被批准作为抗癌剂。CUDC-305（Debio-0932）（图1），一种基于咪唑并[4,5-c]吡啶的HSP90抑制剂，已进入I期临床评估，随后在非小细胞肺癌（NSCLC）中进行了研究；然而，其临床开发最终被中止，有限的临床疗效报告是主要挑战[28]。
章节片段
基于咪唑并吡啶骨架的衍生物作为潜在抗癌剂
用于药物化学应用的生物相关N-杂环的开发对药物发现化学家来说至关重要，以生成新的分子实体（NMEs）[29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43]。值得注意的是，咪唑并[1,2-a]吡啶已被公认为具有药物先导倾向的骨架和针对多种生物靶点的多功能结构化学型。许多咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物已被合成以生成抗癌先导化合物
咪唑并吡啶用于抗癌靶点的药物化学路线图
咪唑并吡啶的抗癌活性已针对多种分子靶点进行了研究，包括受体酪氨酸激酶、细胞内激酶、核受体、小GTP酶和致癌信号蛋白[76]以及细胞骨架蛋白[47]（图20）。尽管C2、C3和苯环位置的修饰常常是生物活性变化的原因，但其效应也取决于分子靶点。因此，靶向导向
选定先导分子的计算机模拟ADMET和理化性质分析
使用多种在线计算工具，包括SwissADME[91, 92]、pkCSM[92]和ProTox-3.0[93]，预测了29个对多种抗癌靶点表现出强效抗癌活性的分子的计算机模拟ADMET性质。二维结构用ChemDraw绘制并转换为SMILES符号。对SMILES表示进行分析以预测关键的理化参数和ADMET参数。考虑的参数包括分子量（MW）、拓扑
未来研究的机会和关键挑战
基于咪唑并吡啶的骨架被广泛探索作为抗癌化学型。然而，其临床转化仍受到反复出现的挑战的限制，特别是过度强调纳摩尔效价而牺牲了药物样性质。高效力化合物可能表现出较差的溶解度、渗透性、代谢稳定性或全身暴露，导致体内失败。因此，效力优化应与理化性质和ADMET的系统优化相平衡
结论和未来展望
癌症仍然是全球主要健康威胁之一，发病率和死亡率不断上升。现有疗法耐药性的发展限制了化疗策略的整体成功。因此，设计和开发新的基于骨架的衍生物作为具有改善的效力、选择性和安全性的潜在抗癌剂已成为药物发现的主要焦点。值得注意的是，咪唑并吡啶已成为用于
CRediT作者贡献声明
Firdoos Ahmad Sofi：写作 – 审阅与编辑，监督。Pravin J Wanjari：写作 – 初稿。Samima Khatun：写作 – 初稿
利益冲突声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，可能影响本文报告的工作。
Firdoos Ahmad Sofi|Samima Khatun|Pravin J. Wanjari
