整合化学结构与预测药代动力学参数的机器学习模型用于口服清除率种族差异早期风险评估

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Modeling Ethnic Differences via Drug-Predicted Clearance from Chemical Structures

　　

通过化学结构预测药物清除率对种族差异进行建模；利用机器学习评估不同种族间药代动力学（pharmacokinetics，PK）差异；模型整合化学结构与预测的药代动力学（PK）参数；化学信息与PK信息的联合可支持风险差异的早期评估。

研究背景：新药研发成本上升和周期延长，后期失败可造成重大经济损失，因此在药物发现和开发全过程中早期识别并降低风险十分重要。药物开发全球化使跨境开发常见，药物应答的种族差异成为国际开发中不可忽视的风险来源。药代动力学（PK）种族差异可由药物代谢酶和转运体的遗传多态性导致，并可在相同剂量下引起疗效和安全性临床相关差异，影响剂量选择；例如瑞舒伐他汀在亚洲人群暴露约高于西方人群两倍，推荐亚洲人群较低起始剂量，OATP1B1和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）功能降低变异在亚洲人群中更常见被认为是因素之一。由于种族差异，直接将国外临床数据外推至日本人群常困难；桥接研究和多区域临床试验（MRCTs）有价值但并非普遍充分，未预期种族差异可能导致额外序贯研究、延迟和成本增加。早期药物发现阶段通常缺乏种族差异和临床PK实验数据，既往多依赖观察性临床PK参数或整合多项临床试验的荟萃分析，仅从化学结构衍生信息前瞻性估计种族差异风险的方法有限。因此，研究人员拟利用化学结构及由其计算机预测的PK参数，在早期前瞻性估计PK相关种族差异风险，以支持化合物选择和开发策略，优先安排额外评价，并合理规划桥接研究和MRCTs，提高全球开发效率和成功率。

关键技术方法：训练数据来自Sato等报道的日本与西方人群口服清除率（CL_oral）临床药代动力学数据集（81种药物，分析单位为药物）；外部验证纳入2003—2025年公开文献和监管文件中的21个新化合物。化学结构经RDKit计算扩展连接指纹（ECFP；半径2，1024位），由药物代谢与药代动力学预测平台（DruMAP）获得17个PK特征；构建ECFP、PK及ECFP+PK模型，以L1正则化逻辑回归筛选特征，随机森林（RF）为主分类器，按Bemis–Murcko骨架分组五折嵌套交叉验证，用受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）、精确率-召回率曲线下面积（PR-AUC）评价，并以SHapley Additive exPlanations（SHAP）解释、外部验证及均匀流形近似与投影（UMAP）和应用域评估。

研究结果：
3.1 预测性能评估：研究人员构建仅用扩展连接指纹（ECFP）的模型、仅用PK参数的模型，以及ECFP+PK整合模型，并按化合物骨架分组进行嵌套交叉验证，以ROC-AUC和PR-AUC评价。ECFP模型ROC-AUC为0.701±0.060、PR-AUC为0.689±0.067；PK全特征模型ROC-AUC为0.688±0.050，经L1正则化特征选择后提高至0.727±0.046；ECFP+PK全特征模型ROC-AUC为0.773±0.044，ECFP+PK特征选择模型最高，ROC-AUC为0.811±0.056、PR-AUC为0.787±0.059，优于ECFP和PK单一模型，说明化学结构与PK参数结合可改善种族差异预测。敏感性分析以0.80–1.25定义无差异组时，性能总体降低，PK特征选择模型ROC-AUC为0.654±0.056，ECFP+PK特征选择模型ROC-AUC为0.554±0.091。
3.2 使用其他模型评估预测性能：在ECFP+PK特征选择框架下比较RF与极端梯度提升（XGBoost）、支持向量机（SVM）、深度神经网络（DNN）。XGBoost、SVM、DNN的ROC-AUC分别为0.706±0.048、0.732±0.067、0.704±0.073，均低于RF的0.811±0.056，支持RF作为平衡且稳健的基线模型。
3.3 所选特征分析：SHAP分析显示，在PK特征选择模型中，f_u,p、CL_r以及CYP2C9和CYP3A4代谢贡献概率对预测种族差异重要；在ECFP+PK特征选择模型中，f_u,p和CL_r重要性最高，其后为Reabsorption和若干ECFP特征，表明化学结构特征与PK性质互补并共同贡献于预测；这些特征与已知机制一致，提示模型具有生物学合理性。
3.4 外部评估结果：以21个未参与建模的新化合物进行外部验证，强调召回以降低漏检。模型召回为0.745±0.127，精确率为0.618±0.040，准确率为0.610±0.041，F1为0.649±0.059，ROC-AUC为0.643±0.065，PR-AUC为0.686±0.060。UMAP定性显示外部化合物分布于与训练数据重叠及周边区域；定量应用域分析显示21个外部化合物中20个（95.2%）位于整合应用域内，Zilucoplan仅在结构域外，排除两个非口服化合物后其余19个均在域内。Apixaban的事后示例中模型分类与既往报道一致，但原文指出该一致性不证明模型直接捕捉人群特异性生理或遗传机制。总体表明该方法具有早期探索性筛查潜力，但外部判别性能有限，需谨慎解释。

讨论部分总结：该研究基于Sato等提出的种族比值（Ethnic Ratio，ER）框架，将种族差异系统表达为日本与西方人群口服清除率的群体均值差异，并进一步证明在无临床PK数据的药物发现早期，仅用化学结构和计算机预测PK参数前瞻评估风险的可能性。RF因预测性能与稳健性平衡被选为最终模型；机器学习方法与生理药代动力学（PBPK）建模互补而非替代，前者在实验数据有限时可用于早期筛查但机制可解释性较弱且依赖训练数据质量与代表性。外部验证中强调召回可减少漏检，但精确率、ROC-AUC和PR-AUC提示整体判别仍有限；外部性能低于内部交叉验证可能反映样本量小、潜在过拟合及内外数据差异，需更大独立数据验证。局限包括：可用于训练和评价的化合物仅81种；种族差异定义对ER阈值敏感，0.9–1.1应视为探索性定义；PK参数部分来自计算机预测，可能引入不确定性；对皮下和眼用等非口服化合物，模型仅基于口服数据且需假设生物利用度（F）在种族间可比；研究仅对CL_oral比值进行二分类，未估计差异方向或幅度，且不能将观察到的群体差异解释为种族本身的因果效应。

研究结论（翻译）：本研究开发了一个框架，通过整合化学结构信息与DruMAP衍生的药代动力学参数，在药物发现早期评估口服清除率种族差异风险。与既往主要使用实验获得的临床药代动力学开发数据评估差异的研究不同，本方法能够仅利用临床研究前可获得的信息进行前瞻性风险估计。结果表明，纳入DruMAP衍生药代动力学参数的模型较仅结构模型具有更高预测性能，且化学结构特征与药代动力学参数整合获得最佳总体性能；这些发现表明，化学结构衍生特征与药代动力学性质提供与药物清除率种族差异出现相关的互补信息。鉴于81种药物的有限数据集，这些发现应被视为概念验证，证明该方法可行性，而非确定性预测性能证据。本研究证明不依赖临床药代动力学数据进行早期种族差异风险评估的可行性。通过在临床试验前支持化合物选择和开发策略规划，所提方法有潜力促进桥接研究和多区域临床试验的更有效设计，并最终提高国际药物开发生产力。随着更大、更多样数据集可用，该框架可扩展和优化以提高稳健性和泛化性。