miR-127-5p通过靶向FBXW11加剧角膜上皮炎症和氧化应激：干眼症发病机制的新见解

《Experimental Eye Research》：miR-127-5p Exacerbates Corneal Epithelial Inflammation and Oxidative Stress by Targeting FBXW11: Novel Insights into the Pathogenesis of Dry Eye Disease

　　• miR-127-5p在干眼症（DED）中表达上调，并可作为诊断性生物标志物。• 抑制miR-127-5p可减轻高渗透压诱导的细胞损伤。• FBXW11是miR-127-5p的直接靶基因，且表达呈负相关。• FBXW11敲低可部分逆转miR-127-5p抑制所带来的保护作用。**引言**干眼症（DED）是一种常见的眼表慢性疾病。患者通常表现为眼干、异物感或烧灼感以及视力波动等症状，这些症状可严重损害生活质量和视觉功能（Zou等，2022）。在全球范围内，干眼症的影响巨大且持续增长，估计约有3.6亿人受累（Golden等，2025）。目前研究普遍认为炎症反应是驱动干眼症发生发展的关键病理机制（Liang等，2021；Liu等，2020），但对其上游调控网络的系统性理解仍然有限。目前对该机制的认识尚不完整，这凸显了在干眼症早期阶段识别特定分子标志物以建立客观诊断框架的重要临床价值。近年来，小非编码RNA（miRNA）在转录后调控中发挥着核心调控作用，其作用机制在眼表疾病领域引起了广泛的研究兴趣（Huang等，2008；Tamaddon等，2025）。临床研究观察到，干眼症患者泪液和眼表组织中存在多种miRNA的差异表达谱，提示这些分子可能通过调控炎症信号网络参与疾病过程。例如，miR-21-5p经外泌体递送后，可调控TLR4/MyD88/NF-κB通路及Treg/Th17平衡，从而减轻干眼模型的症状（Zhao等，2024）。miR-223-3p通过靶向Fbxw7减轻眼表炎症和损伤（Wang等，2024）。进一步研究表明，在高渗透压应激条件下，外泌体递送的miR-146a通过调控SQSTM1抑制角膜上皮细胞的炎症和凋亡（Chen等，2025a）。上述研究共同提示miRNA可能在干眼症的病理调控网络中发挥关键作用。作为miRNA家族的成员，miR-127-5p在多种组织中广泛表达，并在眼部疾病中显示出潜在的调控作用。尽管在一项小型初步研究中报道miR-127-5p在干眼症患者泪液外泌体中上调并与炎症通路相关（Altman等，2023；Pucker等，2022），但其在干眼症中的临床诊断价值、生物学功能及下游分子机制仍待深入探究。在其他炎症性或眼部疾病中，miR-127-5p通过靶向TRAF1和GLUL等基因表现出依赖于特定情境的调控作用（Chen等，2020；Ying等，2025）。此外，miR-127家族成员在Beh?et病和不稳定型心绞痛中表达失调（Qu等，2023；Tolba等，2025）。因此，有必要对miR-127-5p在干眼症中的诊断性能、功能作用及其下游机制进行系统性研究。FBXW11是一种F-box蛋白，在SCF（SKP1-CUL1-F-box）E3泛素连接酶复合体中充当底物受体，介导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解（Jin等，2024）。它调控包括NF-κB和β-catenin信号通路在内的多个关键信号通路，并已涉及炎症反应和细胞增殖（Wang等，2018）。在眼部，FBXW11的功能缺失突变可导致神经发育、颌骨、眼和指（趾）综合征，表明其在眼部发育中的重要性（Holt等，2019；Maznina等，2025）。此外，FBXW11受微小RNA调控，例如在非小细胞肺癌中受miR-182调控（Chang等，2018）。然而，FBXW11是否为miR-127-5p的靶基因以及该轴是否参与干眼症仍属未知。基于其在类似炎症性疾病中的调控作用，我们假设miR-127-5p可能通过靶向特定基因调控角膜上皮细胞的炎症和氧化应激反应，从而参与干眼症的发生发展。为验证这一假设，本研究结合临床样本分析和体外细胞实验，旨在系统阐明miR-127-5p在干眼症中的表达模式、功能及下游机制。在此背景下，需注意DREAM研究发现泪液渗透压与干眼体征仅呈弱相关，且泪液渗透压变化与体征和症状变化无关，提示这种关联可能并非因果关系（Greiner等，2023）。因此，此处使用高渗透压处理作为受控的体外刺激来研究miR-127-5p介导的细胞反应，而非直接复制人类干眼症的微环境。本研究不仅为深入理解干眼症的病理机制提供了新的实验证据，也为后续基于miRNA的靶向治疗策略的开发奠定了潜在的理论基础。**研究片段****研究对象**2019年1月至2022年5月，本研究共招募了108名干眼症患者和86名健康对照者。所有参与者均提供了书面知情同意。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行，并获得哈尔滨爱尔眼科医院伦理委员会批准。干眼症的诊断严格遵循2017年TFOS DEWS II国际指南（Wolffsohn等，2017）。纳入标准包括：确诊为干眼症，**DED与HC的临床比较及泪液miR-127-5p的诊断性能**对108名干眼症患者和86名健康对照者的临床数据进行比较分析（表1）显示，两组间年龄和性别分布无显著差异（p>0.05）。然而，干眼队列表现出特征性的眼表功能障碍，并伴有全身性炎症表现。具体而言，与健康个体相比，这些患者的OSDI评分、CFS评分以及血清CRP、ESR和IgG水平显著升高（p<0.001）。**讨论**本研究结合临床和实验分析，系统探讨了干眼症的病理特征。结果显示，患者不仅存在眼表功能异常，其血清CRP、ESR和IgG水平也显著升高。CRP持续升高和ESR加速提示慢性全身性炎症状态。在此基础上，IgG水平升高进一步提示体液免疫异常（Bortoluzzi等，**结论**干眼症患者泪液中miR-127-5p水平显著升高，且其表达水平与疾病严重程度相关。在受控的体外高渗透压应激模型中，miR-127-5p通过靶向FBXW11调控角膜上皮细胞的炎症反应和氧化损伤。本研究确定miR-127-5p/FBXW11轴是干眼症发病机制中的关键要素。这些发现增进了我们对干眼症分子基础的理解。**CRediT作者贡献声明****Lu Zhou：** 写作——审阅与编辑，可视化，验证，监督，项目管理，方法学，调查，数据管理，概念化。**Ran Gu：** 写作——初稿，验证，软件，资源，方法学，调查，正式分析，概念化。**Dalong Wang：** 正式分析，调查，软件，验证，可视化，写作——审阅与编辑。**Danni Xiang：** 概念化，调查，软件，验证，可视化，写作——**未引用文献**版权所有 ? 2025 StatPearls Publishing LLC. 金银岛 无关联公司。**伦理声明**所有参与者或其法定代表人均已获得参加研究和发表文章的书面知情同意。参与者的隐私权已得到尊重。本研究在开展研究的地点遵守了相关法律、法规框架和指南。本研究已获得哈尔滨爱尔眼科医院批准。（批准号：AIER2018IRB53）**资助**作者未获得任何组织对提交工作的支持。**利益冲突声明**? 作者声明，不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。Danni Xiang|Ran Gu|Lu Zhou|Dalong Wang