《Experimental Gerontology》：Association of insulin resistance surrogate indices with multimorbidity among postmenopausal women: cross-sectional and longitudinal evidence from NHANES and CHARLS with machine learning-based evaluation
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所提供文本未包含论文摘要（Abstract）正文，仅含标题、研究亮点（Highlights）与全文主体，故无法对“摘要部分”进行逐句忠实翻译；为避免编造，以下仅翻译标题下研究亮点，非摘要正文。该研究在绝经后女性中系统评价了11种胰岛素抵抗（IR）替代指标；横断
所提供文本未包含论文摘要（Abstract）正文，仅含标题、研究亮点（Highlights）与全文主体，故无法对“摘要部分”进行逐句忠实翻译；为避免编造，以下仅翻译标题下研究亮点，非摘要正文。该研究在绝经后女性中系统评价了11种胰岛素抵抗（IR）替代指标；横断面美国国家健康与营养调查（NHANES）与纵向中国健康与退休追踪研究（CHARLS）分析显示，这些指标与多病共存（multimorbidity）的关联一致；估计葡萄糖处置率（eGDR）在主要分析中与多病共存呈稳定负相关；时间依赖受试者工作特征（ROC）曲线和敏感性分析为纵向判别能力提供了更严格评估；机器学习识别eGDR为分类NHANES中现患多病共存的重要特征。
多病共存（multimorbidity）指同一个体同时存在至少两种慢性病。随着人口老龄化加速，多病共存已成为全球公共卫生挑战；既往研究显示全球≥60岁人群多病共存比例约为44.1%–58.0%，中国≥60岁人群高达35.1%且女性更高（37.6%）。绝经后女性因雌激素水平下降发生显著代谢重塑，心血管疾病、2型糖尿病、高血压和代谢综合征风险增加，因而更易发生多病共存。胰岛素抵抗（IR）是多种慢性病共同的病理生理基础；高胰岛素-正常血糖钳夹是评估IR的金标准，但操作复杂、成本高，限制其在大规模人群研究中的应用，因此多种IR替代指标被采用。甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）及其衍生指标、代谢性IR评分（METS-IR）、C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（CTI）和eGDR等分别整合血糖、血脂、肥胖和炎症等维度，可能反映不同代谢信息。既往研究多集中于单一或少数TyG相关指标，缺乏对11种指标的系统比较；针对绝经后女性这一高危人群的纵向研究有限；多病共存受多因素复杂交互影响，传统回归模型可能不能充分捕捉，而机器学习在该领域应用不足。基于eGDR主要反映胰岛素敏感性、常规TyG相关指标主要反映IR程度，作者提出eGDR可能呈现不同关联模式并具有较好判别能力的假设。为此，研究整合NHANES横断面数据与CHARLS前瞻性纵向数据，系统评价11种IR替代指标与绝经后女性多病共存的关联、剂量反应关系和判别性能，并在NHANES中应用机器学习、多模型比较和SHapley Additive exPlanations（SHAP）可解释框架识别重要特征，旨在评估不同IR替代指标对多病共存风险分层的潜在价值，为早期识别和公共卫生策略提供新证据。
关键技术方法（≤250字）：研究使用美国NHANES 2005–2010、2015–2018横断面数据和CHARLS 2011–2020纵向队列；CHARLS以2011年为基线，2011与2015年测量用于构建累积IR暴露，结局随访至2018或2020年。计算11种IR替代指标；依据有向无环图（DAGs）选择协变量。采用加权多变量logistic回归、Cox比例风险回归、限制性立方样条（RCS）、ROC/AUC、DeLong检验、逆概率删失加权（IPCW）时间依赖ROC、亚组和敏感性分析。NHANES中先用Boruta和LASSO筛选特征，再构建logistic回归、多层感知机（MLP）、极端梯度提升（XGBoost）、CatBoost、LightGBM、AdaBoost、支持向量机（SVM）、K近邻（KNN）和朴素贝叶斯（NB）等9种模型，以5折交叉验证调参，Bootstrap评估乐观度，校准曲线和决策曲线分析（DCA）评价临床效用，SHAP解释最优模型。
研究结果：
3.1 基线特征：在NHANES中，与无多病共存者相比，多病共存者年龄、BMI（kg/m
2）、腰围、收缩压、尿酸、肌酐、甘油三酯和空腹血糖较高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和eGDR较低；除eGDR外，TyG相关指标、METS-IR和CTI均较高。CHARLS累积分析纳入538例，多病共存者BMI、腰围、收缩压、HbA
1c和低密度脂蛋白胆固醇（LDL）较高，多数累积TyG衍生指标和累积CTI较高，累积eGDR较低，抑郁和城市户口更多。CHARLS基线分析纳入1435例，多病共存者多项代谢指标和IR指标较高、eGDR较低，睡眠时间较短且抑郁更多。Spearman相关分析显示多个IR指标强共线性，如TyG-BMI与METS-IR的r分别为0.98、0.96和0.90，TyG-WC与TyG-WHtR的r分别为0.97、0.96和0.96；eGDR与其他指标显著负相关。该部分通过基线比较和相关性分析说明IR指标与多病共存存在横断面差异并存在较强共线性。
3.2 NHANES加权logistic回归：加权logistic回归显示11种IR替代指标均与绝经后女性多病共存显著相关，FDR校正后仍显著。完全调整模型Model 3中，每增加1个标准差，TyG的OR=1.58（95% CI 1.29–1.92），TyG-WHtR为1.49、TyG-WC为1.47、TyG-BMI为1.47、TyG-BRI为1.43、TyG-ABSI为1.40、TyG-WWI为1.48、TyG-CVAI为1.52、METS-IR为1.48、CTI为1.44；eGDR与多病共存呈负相关（OR=0.28，95% CI 0.21–0.37）。四分位分析显示随指标升高 odds 增加，eGDR升高则 odds 降低，趋势检验显著。该部分通过加权多变量回归得出多数IR指标正向、eGDR负向关联的结论。
3.3 CHARLS基线IR的Cox回归：在6619.0人年随访中，1435例中873例发生多病共存。Cox回归显示多数IR替代指标与结局风险显著正相关；每增加1个标准差，TyG的HR=1.10（95% CI 1.03–1.18），最高四分位HR=1.32；TyG-WHtR最高四分位HR=1.70、TyG-BRI为1.65、TyG-WWI为1.52；eGDR连续变量HR=0.78，最高四分位HR=0.50。Schoenfeld残差检验未发现比例风险假设显著违背。该部分通过纵向Cox回归得出基线IR指标与 incident 多病共存风险相关、eGDR反向关联的结论。
3.4 CHARLS累积IR的Cox回归：在2056.6人年随访中，538例中219例发生多病共存。累积Cox回归显示Cum-TyG-BMI、Cum-TyG-WC、Cum-TyG-WHtR、Cum-TyG-BRI、Cum-TyG-WWI、Cum-TyG-CVAI和Cum-CTI与结局风险显著相关；Cum-TyG和Cum-TyG-ABSI连续变量不再显著；Cum-METS-IR连续变量不显著，但最高三分位风险增加；Cum-eGDR显著负相关，连续HR=0.67，T2和T3的HR分别为0.54和0.49。该部分通过累积暴露分析得出多数累积IR指标与多病共存风险相关、Cum-eGDR稳定负相关的结论。
3.5 限制性立方样条分析：NHANES中多数IR指标与多病共存 odds 显著正相关，TyG-BMI和METS-IR呈显著非线性，TyG、TyG-WC、TyG-WHtR和TyG-CVAI主要呈线性升高趋势；eGDR显著负相关并呈非线性。CHARLS基线分析中多数IR指标与 incident 多病共存风险正相关，TyG-WWI呈非线性、风险在高水平趋于平台，TyG-BRI和TyG-ABSI主要呈线性；eGDR负相关并呈非线性。CHARLS累积分析中Cum-TyG-WC、Cum-TyG-WHtR、Cum-TyG-BRI、Cum-TyG-ABSI、Cum-TyG-WWI和Cum-eGDR总体显著，Cum-TyG-ABSI和Cum-TyG-WWI呈非线性，Cum-eGDR无显著非线性。该部分通过RCS说明剂量反应关系及部分指标的非线性模式。
3.6 ROC曲线分析：NHANES横断面中eGDR判别性能最高（AUC=0.809，95% CI 0.785–0.832），DeLong检验显示其AUC显著高于其他IR替代指标；TyG-CVAI（AUC=0.671）、TyG-WWI（0.668）、TyG-ABSI（0.655）和TyG-WHtR（0.653）次之，CTI最低（AUC=0.585）。CHARLS累积IR的时间依赖ROC中，Cum-eGDR最高（AUC=0.634），Cum-TyG-WWI为0.568、Cum-TyG-CVAI为0.566、Cum-TyG-BRI为0.566、Cum-TyG-WHtR为0.563，Cum-METS-IR、Cum-TyG和Cum-CTI最低（均0.547）。CHARLS基线IR分析中eGDR仍最高（AUC=0.562），TyG-WWI为0.532、TyG-BRI为0.531、TyG-ABSI为0.530，TyG最低（0.514）。该部分通过横断面和时间依赖ROC得出eGDR判别性能相对较高但纵向总体判别能力中等的结论。
3.7 亚组和敏感性分析：在NHANES及CHARLS基线和累积数据集中，亚组和敏感性分析结果与主模型高度一致，未见反向趋势或明显不稳定。排除高血压、糖尿病和血脂异常后，NHANES中eGDR仍与非代谢性多病共存显著负相关（连续变量OR=0.73，最高四分位OR=0.47）；CHARLS基线中eGDR连续变量关联不显著（HR=0.94，p=0.164），四分位趋势边缘显著（p for trend=0.049），最高四分位HR=0.78（p=0.059）；累积分析中Cum-eGDR与非代谢性多病共存不再显著（HR=0.89）。该部分通过严格结局定义和排除代谢病结局说明结果总体稳健，但eGDR关联在CHARLS中有所减弱，提示指数成分与代谢病结局存在重叠。
3.8 机器学习分析：Boruta特征选择显示eGDR重要性最高，其次为TyG-CVAI、TyG-WWI、TyG-ABSI、年龄、TyG-WHtR和TyG；LASSO进一步筛选后，eGDR、TyG-BMI、TyG-WC、年龄和TyG保留为核心特征。9种模型中SVM表现最佳，AUC=0.835；logistic回归AUC=0.832、CatBoost为0.816、XGBoost为0.814；SVM准确率0.782、F1评分0.839、MCC=0.506。200次Bootstrap重采样显示乐观度仅0.0042，乐观度校正AUC=0.837；校准曲线显示预测概率与观察患病率一致，DCA显示在较宽阈值范围内SVM等模型净临床获益优于全部治疗或全部不治疗策略。SHAP解释显示eGDR为最重要特征，贡献明显大于其他变量，其次为TyG-WC、TyG、TyG-BMI和年龄；较低eGDR与更高多病共存概率密切相关。该部分通过机器学习多模型比较和SHAP解释得出eGDR是分类现患多病共存重要特征的结论。
讨论部分总结：该研究基于两个国家代表性人群，系统比较11种IR替代指标与绝经后女性多病共存的关联和判别性能；多数IR指标与多病共存显著相关，eGDR在两个数据集中均呈反向关联，部分TyG衍生指标判别性能相对较强。RCS显示剂量反应关系和非线性模式；排除高血压、糖尿病和血脂异常后，eGDR在CHARLS中的关联减弱，提示其关联可能部分受指数成分与代谢病结局重叠影响。讨论指出，IR可能通过慢性炎症、脂代谢紊乱和内皮功能障碍参与多系统疾病进展；绝经后雌激素下降可促进脂肪组织重塑和脂毒性，游离脂肪酸可通过激活NF-κB和JNK等炎症通路损害胰岛素信号，IR还与线粒体功能障碍和氧化应激增加相关。TyG主要反映空腹血糖和甘油三酯，TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR额外整合整体或中心性肥胖信息，METS-IR和CVAI进一步整合血糖、血脂和人体测量参数，因此不同指标并非简单冗余，而可能捕捉不同代谢维度。eGDR本质上是胰岛素敏感性替代指标，较高值通常表示较好胰岛素敏感性，而TyG及其多数衍生指标较高通常反映更严重代谢异常，故eGDR方向不同可能反映其生物学含义。临床意义上，TyG和METS-IR等可由常规临床参数计算，无需直接测胰岛素，具有简便、低成本、适合大规模人群筛查的优点，可能有助于未来绝经后女性多病共存风险识别和分层，但其增量临床价值和实际应用阈值仍需验证。研究优势包括基于NHANES和CHARLS从横断面和纵向角度评价、系统比较11种指标、结合多变量回归、亚组、RCS和机器学习评估稳健性，并聚焦绝经后女性高危人群。局限包括采用完整病例分析可能引入选择偏倚；观察性研究即使多变量调整仍可能存在残余混杂，不能进行因果推断；使用IR替代指标而非高胰岛素-正常血糖钳夹等金标准，多病共存主要基于既往疾病信息或自报医生诊断，可能存在测量和信息偏倚；NHANES与CHARLS在人群背景、生活方式、社会经济特征、疾病构成和确认方法上存在差异，CHARLS应视为跨人群平行比较而非严格外部验证；尽管多个IR指标与多病共存显著相关，但总体判别性能有限，更适于作为人群水平风险分层的流行病学标志物而非个体诊断工具；样本量相对有限，机器学习分析缺乏独立外部验证，仍需更大型前瞻性队列验证。
研究结论部分翻译：综上，基于NHANES和CHARLS两个国家代表性人群研究，研究人员发现多种IR替代指标与绝经后女性多病共存显著相关，并表现出不同程度的判别性能。在这些指标中，eGDR在两个数据集的主要分析中均与多病共存呈一致负相关，并在NHANES机器学习分析中显示出相对较高的特征重要性。这些发现提示，IR相关代谢异常与绝经后女性多病共存密切相关，相关替代指标可能有助于识别和分层多病共存高风险个体，但其临床效用仍需进一步外部验证。
