糖尿病认知功能障碍（DCD）作为2型糖尿病（T2DM）的严重并发症，不仅降低了患者的生活质量，还带来了沉重的社会经济负担。DCD的发病机制复杂，但越来越多的证据表明，慢性高血糖驱动了海马区神经炎症和氧化应激的恶性循环（Dhaliwal et al., 2022; Wang et al., 2026）。这些病理过程导致线粒体功能障碍、突触丢失和神经元凋亡，最终导致不可逆的认知功能下降（Wang et al., 2021a）。线粒体功能障碍是多种代谢性器官损伤中氧化还原失衡的保守上游驱动因素（Pang et al., 2024a, Pang et al., 2024b）。传统的降糖药物虽然能有效控制血糖，但往往无法逆转这些已建立的神经功能缺陷或阻止神经退行性变。因此，迫切需要开发专门针对氧化-炎症轴的新型治疗策略来保护DCD。
在调控细胞防御的各种分子机制中，Kelch样ECH相关蛋白1/核因子E2相关因子2（Keap1/Nrf2）通路是氧化还原稳态和抗炎反应的主要调节因子（Signorini et al., 2024; Yang et al., 2024）。在生理条件下，Nrf2通过与抑制剂Keap1的相互作用被保留在细胞质中。在暴露于氧化应激时，Nrf2从Keap1解离并转位至细胞核，在那里启动一系列细胞保护基因的转录，如血红素加氧酶-1（HO-1）（Shan et al., 2025）。Nrf2在维持神经元完整性方面的主要作用已在多种脑损伤模型中得到广泛验证（Meng et al., 2025）。例如，Nrf2的激活已被证明在脑缺血再灌注损伤中可减轻血脑屏障破坏、减少梗死体积并改善神经功能预后（Liu et al., 2023; Xiao et al., 2024）。同样，在阿尔茨海默病（AD）中，Nrf2激活可减轻淀粉样蛋白-β诱导的神经毒性、抑制小胶质细胞过度活化并维持突触可塑性（George et al., 2022; Sun et al., 2023）。由于氧化应激和神经炎症是包括DCD在内的这些神经退行性疾病的共同病理特征，Keap1/Nrf2通路代表了一个有前景的治疗靶点。因此，Nrf2的药理学激活可能提供一种策略性方法来打破氧化损伤和炎症的恶性循环，从而在糖尿病认知功能障碍中提供强大的神经保护作用。
银杏内酯B（GB）是主要的生物活性萜内酯，从银杏叶和根皮中分离得到。几个世纪以来，银杏的种子（称为“白果”）和叶子一直被经验性地用于治疗与认知功能下降、呼吸系统疾病和代谢紊乱（如“消渴”）相关的各种疾病（Chen et al., 2024; Zou et al., 2023）。现代药理学研究表明，GB具有抗炎、抗氧化、心脏保护和脑血管保护活性（Ding et al., 2025; Du et al., 2025）。临床研究表明，以GB为主要活性成分的代表性药物，如银杏内酯注射液和银杏二萜内酯葡甲胺注射液，可有效改善认知功能障碍并发挥脑血管保护作用（Fan et al., 2020; Hao et al., 2025; Li et al., 2024; Yan et al., 2023）。研究表明，GB可以改善卒中、AD和围手术期的认知功能障碍（Huang et al., 2021; Luo et al., 2022; Shao et al., 2021; Zou et al., 2025）。然而，其对糖尿病诱导的认知功能障碍的作用和潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们采用了双重策略，利用遗传性db/db小鼠和高脂饮食/链脲佐菌素（HFD/STZ）诱导的糖尿病小鼠。关键的是，为确立Nrf2在GB治疗效果中的因果作用，我们通过尾静脉注射AAV9载体在这些糖尿病模型中介导海马Nrf2敲低和过表达。为补充这些体内发现，我们使用暴露于高糖的HT22和BV2细胞系进行体外实验，其中使用特定的Nrf2抑制剂确认了Nrf2的必要性。这些方法使我们能够明确阐明GB是否通过Keap1/Nrf2依赖性机制发挥其神经保护作用，为其作为糖尿病认知功能障碍治疗候选药物的潜力提供了有力证据。
