血细胞作为黑腹果蝇免疫功能、寿命及跨代适应度的营养感应调控因子

《Developmental Biology》：Hemocytes as nutrient-sensing regulators of immune function, lifespan, and intergenerational fitness in Drosophila melanogaster

　　•果蝇血细胞在胚胎期和幼虫期以波次方式产生，并持续存在至成虫期
•血细胞通过胰岛素和雷帕霉素靶蛋白信号通路感知营养状态
•血细胞来源的细胞因子将饮食挑战与全身代谢和寿命联系起来
•母体饮食改变果蝇后代的血细胞编程和寿命
•血细胞编程与哺乳动物组织驻留巨噬细胞进行比较
引言
血细胞是黑腹果蝇先天免疫系统的主要细胞成分，它们与脊椎动物的髓系细胞在功能和分子特征上具有相似性（Gold和Brückner，2014；Lemaitre和Hoffmann，2007）。目前已鉴定出三种主要的血细胞类型。浆细胞占血细胞的大多数（超过90%），充当巨噬细胞样吞噬细胞，负责清除病原体和伤口愈合。晶体细胞约占2%至5%，是介导黑化反应的酚氧化酶的主要来源，黑化反应与伤口部位的血凝块形成相关但有所不同。层细胞在正常情况下很少见，但在寄生蜂感染时被诱导产生，以包被大型外来物体（Banerjee等，2019；Lemaitre和Hoffmann，2007）。除了免疫功能外，血细胞还调节炎症、组织稳态和全身代谢，并且在饮食挑战下它们可以影响寿命（Katz等，2025；Vlisidou和Wood，2015；Woodcock等，2015）。
此外，血细胞分泌多种细胞因子和生长因子，这些因子可能影响邻近细胞的组织修复机制和存活途径（Kierdorf等，2020；Siekhaus和Stanley-Ahmed，2024；Wood和Martin，2017）。因此，血细胞与年龄相关的功能衰退可能增加对感染的易感性，并降低损伤后组织修复的能力。
营养感应可以控制果蝇的存活和适应度（Skorupa等，2008；Tatar等，2014）。由于血细胞很可能受到营养状态的调节，营养来源和可用性的变化可以影响血细胞编程，可能使免疫系统代谢失调并破坏果蝇的细胞稳态（图1）。
此外，血细胞在黑腹果蝇中发挥多种关键作用，其功能不仅限于整个生命周期中抵御病原体（Vaibhvi等，2022）。衰老可以在调节血细胞活性的信号通路中产生各种变化，包括控制吞噬能力、炎症和应激反应的信号通路（Horn等，2014；Shit等，2022）。血细胞也参与其他组织与年龄相关的变化，如衰老雄性生殖系所示（Varga等，2025），并且血细胞来源的细胞因子信号传导可以缩短喂食脂质丰富饮食的果蝇的寿命（Woodcock等，2015）。
血细胞随衰老发生功能和遗传变化，这些变化类似于更复杂生物体中观察到的与年龄相关的免疫功能下降或免疫衰老（Garschall和Flatt，2018）。因此，黑腹果蝇是研究年龄相关免疫功能下降和与衰老相关的慢性炎症的极佳模型。
总体而言，血细胞代表果蝇适应度和存活的关键决定因素，代谢和代际变化可能因此影响个体及其后代的命运。鉴于其短寿命以及免疫系统与更复杂动物的相似性，黑腹果蝇是研究免疫系统如何随年龄变化以及营养状态如何从免疫学角度影响个体及其后代的有价值模型。特别是，阐明血细胞如何通过营养感应调节适应度和存活，对于理解代际效应是有益的。在本综述中，我们因此讨论血细胞如何通过营养感应影响免疫衰老和寿命。我们特别强调母体饮食如何通过调节血细胞功能来影响后代适应度，我们使用“适应度”一词来指代本研究中讨论的测量结果，即生长、发育时间、抗感染能力、存活和寿命。
黑腹果蝇的造血是一个严格调控的发育过程，产生对免疫、组织稳态和发育至关重要的血细胞（Sinenko，2024）。果蝇造血以两个波次进行。最初的胚胎波次，也称为原始造血，在原头中胚层原肠胚形成后约两小时出现（Koranteng等，2022）。在这个胚胎波次中，原始细胞产生多能祖细胞，一些研究将其称为造血干细胞（HSCs），以及血细胞前体（Dey等，2016；Minakhina和Steward，2010）。这些细胞随后产生一系列髓系样祖细胞，包括前前血细胞（PPHs）、前血细胞（PHs）和中间前血细胞（IPHs），它们能够分化为浆细胞、层细胞和晶体细胞（Banerjee等，2019；Sinenko，2024）。第二个波次，也称为幼虫波次，发生在淋巴腺（LG）中，淋巴腺是果蝇的造血器官。淋巴腺发育始于第5期，并在胚胎发育结束时（第17期）在形态上变得可区分（Koranteng等，2022；Sinenko，2024）。这个造血器官由四对叶组成，前部主叶细分为三个不同的区域。髓质区包含祖细胞，皮质区包含成熟血细胞，中间区包含两种细胞类型。背血管分隔左右叶对，而心包细胞分隔相邻的后叶。主叶包括后部信号中心、髓质区、中间区和皮质区。淋巴腺的其余叶被定义为后叶（Koranteng等，2022）。血细胞保留在这些淋巴腺叶中直到蛹期开始，而所有类型的循环血细胞在整个幼虫龄期中都存在于血淋巴中。在早期蛹期，即蛹壳形成后的前12小时内，淋巴腺解离并释放其血细胞，这些血细胞随后与循环群体混合（Dey等，2016；Grigorian等，2011；Sinenko，2024）。
在人类和小鼠中，胚胎血细胞发育经历三个阶段。第一个阶段，原始波次，起源于卵黄囊血岛，在小鼠胚胎期（E）7.5至8.5天和人类第2至3周产生早期短命细胞（Calvanese和Mikkola，2023；Canu和Ruhrberg，2021；Sugimura等，2025；Vink等，2022）。短暂波次也最初出现在卵黄囊中，产生红髓样祖细胞（EMPs）和淋巴髓样祖细胞（LMPs），它们产生包括巨噬细胞在内的多个谱系，在小鼠E10.5至11.5天和人类第4至5周，相应的卵黄囊祖细胞偏向髓系（Belyavsky等，2021；Bian等，2020；Calvanese和Mikkola，2023；Sugimura等，2025）。这些祖细胞至少部分迁移到胎肝，扩增并分化为持续存在到成年的组织驻留巨噬细胞（Mass等，2016；Stremmel等，2018）。第三个阶段，决定性波次，主要发生在主动脉-性腺-中肾（AGM）区域，其中HSCs在小鼠E12.5至16.5天和人类第6至7周存在。HSCs随后定植于胎肝进行扩增、成熟和分化，最终迁移到骨髓以维持终身造血（Calvanese和Mikkola，2023；Jia等，2025；Sugimura等，2025；Vink等，2022）。
在果蝇中，总血细胞密度和血细胞亚型的相对丰度在幼虫、蛹和成虫阶段发生变化。血细胞数量在整个幼虫发育过程中显著增加，在蛹期超过5000个。然而，在变态完成后，成虫通常拥有1000至2000个血细胞（Banerjee等，2019）。迄今为止，在果蝇中已描述了三种主要的免疫细胞类型，即浆细胞、晶体细胞和层细胞（Strand，2026）。
浆细胞在功能上等同于哺乳动物巨噬细胞，是果蝇免疫系统的核心，它们执行吞噬作用和病原体清除，占血细胞的90%以上。它们表达Hemolectin（Hml）、Eater、Peroxidasin（Pxn）、Nimrod C1（NimC1）和Croquemort（Crq）（Banerjee等，2019；Sinenko，2024）。
晶体细胞在胚胎发育早期出现，尽管它们在该阶段的作用尚不清楚。在幼虫阶段，受伤或感染时，这些细胞通过其酚氧化酶（PO）活性参与伤口愈合和对病原体的反应。晶体细胞表达Lozenge（Lz）和Pebbled/Hindsight（Hnt）以及晚期标志物proPO，并且可以通过缺乏细胞质突起和较低电子密度的细胞质（反映较低的核糖体含量）在形态上与浆细胞区分（Banerjee等，2019）。
层细胞的特征是其大的、扁平的盘状形状，边缘不规则，具有细胞质延伸和相对较小的细胞核，在健康动物中通常不存在。它们在幼虫阶段当生物体经历应激（如寄生蜂寄生、损伤或存在受损或异常组织）时产生。层细胞的关键标志物包括Atilla、β-PS整合素（mys）、α-PS4整合素、Misshapen（Msn）、Puckered和PPO3，以及L6和L2抗原（Banerjee等，2019）。
与哺乳动物造血相比，果蝇造血以两个波次发生，即胚胎波次和幼虫波次，而哺乳动物表现出原始、短暂和决定性波次。此外，在哺乳动物中，骨髓在出生后时期成为主要的造血器官，而在成年果蝇中尚未鉴定出能够产生血细胞的功能等效物（Gold和Brückner，2014；Sanchez Bosch等，2019）。
然而，随着对果蝇造血研究的进展，这一范式可能会改变。例如，长期以来人们认为血细胞仅起源于胚胎和幼虫群体（Ramond等，2015）。然而，在成年果蝇中已描述了一个活跃的造血中心。起源于该中心的祖细胞位于腹部背侧区域，它们可以分化为血细胞亚群并在感染时增殖（Ghosh等，2015）。相比之下，一项后续研究发现成年果蝇中没有血细胞扩增的证据，并表明大多数成年血细胞是胚胎起源的浆细胞，它们驻留在胸部和头部的呼吸上皮和脂肪体中的储存库中（Sanchez Bosch等，2019），因此成年造血仍存在争议。对成年造血系统的详细表征鉴定了一小群未分化细胞，它们在细菌感染时仅有限地增殖和分化。同一研究中的批量RNA测序显示，成年血细胞的转录组与幼虫血细胞很大程度上重叠，但在大量基因上也有所不同。Pxn、IV型胶原蛋白α1（Cg25C）、Hml和Crq的浆细胞报告基因分别在约95%、90%、65%和25%的成年血细胞中表达，这些比例在年轻（5天龄）和年老（35天龄）果蝇中相似，除了Pxn阳性细胞比例略有下降（Boulet等，2021）。
尽管在果蝇中已鉴定出三种细胞类型，但不应忽视每种类型内部可能具有异质性，并形成不同的血细胞簇。果蝇幼虫的单细胞转录组研究已鉴定出多个浆细胞簇和过渡状态，包括与增殖、吞噬和代谢稳态相关的簇（Cattenoz等，2020；Cho等，2020；Tattikota等，2020）。类似的异质性已在家蝇（Musca domestica）中描述，其中分辨出12个血细胞簇，其中5个在形态上可区分（Zhang等，2025）。
另一项研究在果蝇幼虫中分辨出17个转录上不同的血细胞簇，涵盖已建立的谱系和13个以前未识别的浆细胞亚型。某些浆细胞群体在肿瘤样过度生长条件下扩增或耗竭，这可能代表控制组织异常的一种适应性策略（Yarikipati和Bergmann，2026）。因此，营养效应可能仅限于特定的血细胞状态，这一点尚未被测试。
此外，功能、形态和离体长期活体成像方法表明，浆细胞可以在果蝇幼虫的淋巴腺中转分化成晶体细胞（Marcetteau等，2025）。层细胞的谱系追踪进一步表明，浆细胞在寄生蜂Leptopilina boulardi侵染时可以转分化为层细胞，并且转录因子Charlatan的过表达或Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）信号通路的激活足以诱导这种转变（Stofanko等，2010）。
此外，尽管对血细胞在发育各阶段（尤其是变态期间）中的作用知之甚少，但一些研究表明血细胞对组织重塑很重要。例如，已描述了血细胞（特别是浆细胞）的独特作用，它们在早期蛹期主动迁移并吞噬凋亡的肌肉碎片。模拟结果表明，通过血细胞的可运动微异质性，实现了肌肉碎片的有效扩散和稳定模式形成（Wakita等，2025）。在幼虫淋巴腺（LG）中，长期活体成像显示，大多数成熟和分化的血细胞移动距离小于25微米，而少数亚群移动得更远，表明血细胞迁移能力存在异质性（Ho等，2025）。血细胞的数量和功能也可能存在性别差异。与雌性相比，雄性幼虫体型较小，其淋巴腺也较小，产生的祖细胞和成熟血细胞较少。对淋巴腺细胞的转录组分析鉴定出许多参与血液发育和免疫功能的基因在性别间差异表达。这些差异可能至少部分由后部信号中心（PSC）介导，因为使用collier-Gal4在雄性中使PSC雌性化会增加淋巴腺细胞数量，包括晶体细胞。此外，响应大肠杆菌感染的晶体细胞产生在雌性中增加，但在雄性中没有增加，表明性别影响细胞免疫功能（Dvoskin等，2026）。总之，黑腹果蝇的生命周期包括四个主要阶段，即胚胎期、幼虫期（三个龄期）、蛹期和成虫期，每个阶段具有独特的血细胞组成。尽管迄今已鉴定出三种主要的成熟血细胞类型，但每种类型都具有高度异质性。已证明血细胞在幼虫期可发生转分化，而成虫血细胞的转分化能力仍不清楚。由于成虫果蝇的血细胞库被认为源自胚胎和幼虫血细胞池，阐明成虫血细胞的转分化能力可能推进我们对果蝇造血的理解。因此，在果蝇中研究正常发育生物学、疾病过程或免疫功能的干预措施，可能有助于增强我们对假定成虫祖细胞的异质性、可塑性和分化潜能的理解。在黑腹果蝇中，胚胎波巨噬细胞（称为早期波巨噬细胞，EMs）可以调节晚期幼虫造血。EMs的缺失会加速造血，这种作用与炎症无关，也不依赖巨噬细胞的吞噬功能。相反，EM来源的细胞外基质成分对于加速晚期造血很重要，从而揭示了EMs的发育功能（Monticelli等，2024）。随着年龄增长，血细胞数量减少，吞噬能力下降，损害了果蝇有效破坏病原体的能力，而全身炎症活性（以抗菌肽AMP表达衡量）却增加。这种细胞防御减弱与炎症反应增强之间的不匹配导致组织退化和老年果蝇对感染的易感性增加（Garschall和Flatt，2018）。免疫衰老，即免疫功能随年龄下降，可影响疾病易感性并降低老年果蝇的适应性。例如，比较了不同年龄果蝇群体中参与防御病原体的循环血细胞的数量和活性。尽管雄性血细胞数量在各年龄组相似，但雌性野生型Samarkand和Oregon-R果蝇在成虫期前四周内血细胞群体分别下降了31.8%和10.2%。为评估衰老对吞噬功能的影响，给果蝇注射荧光标记的微生物或乳胶微球，结果显示随年龄增长其吞噬微生物的能力下降（Mackenzie等，2011）。老年果蝇也更易受病原体感染。为评估全身免疫反应的年龄相关变化，给一龄和四龄果蝇注射昆虫病原真菌并监测其死亡率。通过将真菌孢子涂在表皮上，单独评估物理屏障防御的作用。年龄相关的病原体防御下降机制在性别间存在差异。尽管雄性和雌性都随年龄增长对感染更敏感，但在雄性中，这主要与屏障防御下降有关，而在雌性中，主要由于全身免疫防御下降（Kubiak和Tinsley，2017）。衰老改变了先天免疫相关基因和通路的表达，这些在调节果蝇晚年适应性中发挥重要作用（Ramsden等，2008）。例如，降低Toll信号可延长寿命，而其过表达则缩短寿命（Fabian等，2018；Shit等，2022）。还在同时选择更快幼虫发育和延长生殖寿命的果蝇中检测了免疫反应。免疫相关基因如Tep3、eater和NimC1的转录水平上调，这些基因参与免疫的多个方面，包括病原体识别和吞噬。尽管循环浆细胞数量相对于对照增加在统计学上不显著（p = 0.068），但晶体细胞数量和与介导黑化的酚氧化酶途径相关的转录因子水平增加（Shrivastava等，2022）。随着生物体衰老，其免疫系统在多个方面减弱，例如对威胁的反应效率降低以及细胞内信号转导的变化（Sciambra和Chtarbanova，2021）。血细胞对于成年果蝇在氧化应激下的生存至关重要，因为它们调节c-Jun N端激酶（JNK）/unpaired 3（upd3）信号并控制能量动员（Hersperger等，2024）。因此，年龄相关的血细胞介导的JNK/upd3信号变化可能降低应对感染和应激的能力，从而影响寿命。此外，衰老导致病原体靶向特异性显著丧失，通过免疫缺陷（Imd）和Toll途径使众多AMP的活性增强（Shit等，2022）。随年龄增加的AMP mRNA表达被认为是黑腹果蝇先天免疫衰老的标志。衰老可因细菌负荷增加以及对于给定的细菌刺激水平，体液先天免疫系统更敏感，从而导致更高的AMP水平（Min和Tatar，2018）。总之，年龄相关的免疫功能下降可能增加对病原体和炎症的易感性。许多这些研究测量了AMP表达、病原体易感性或全动物免疫反应，这些不能区分血细胞内在变化与全身免疫衰老。血细胞影响寿命的直接证据来自饮食挑战实验，其中通过浆细胞耗竭或血细胞特异性敲低upd3，在高脂饮食下延长了寿命（Woodcock等，2015）。因此，血细胞是否调节衰老过程本身仍有待证明。营养感应途径在协调代谢和发育程序以响应营养可利用性方面发挥核心作用。在果蝇中，这些途径高度保守，包括DILP/IIS（果蝇胰岛素样肽和胰岛素/IGF样信号）、dTOR/mTOR（果蝇雷帕霉素靶蛋白和机制性雷帕霉素靶蛋白）、Akh/胰高血糖素（脂动激素）、Sima/HIF1α（缺氧诱导因子1α）和Glut1（葡萄糖转运蛋白1）（Anderl等，2026；Bakopoulos等，2020；Kauffman和DiAngelo，2024；Kim和Neufeld，2015；Lourido等，2021；Madhwal等，2020；Missiaen等，2023；Parupalli等，2020）。通过营养感应信号，饮食的来源、质量和数量可以成为果蝇适应性和寿命的决定因素。例如，大约五十年前研究了饮食替代对成年雄性黑腹果蝇寿命的影响。在卡路里摄入恒定的情况下，用果糖或甘油替代葡萄糖产生的寿命与对照组相当，而用猪油、黄油、人造黄油、油脂或棕榈酸等脂肪替代葡萄糖则显著缩短寿命（Driver和Cosopodiotis，1979）。另一项研究考察了高脂饮食（HFD）如何随时间影响雌性果蝇的生理和行为。HFD消耗缩短寿命并加速与年龄相关的攀爬能力下降。长期HFD消耗还提高了Akh转录水平并增加脂质积累。进一步探索了Akh在介导HFD对衰老影响中的作用。携带Akh基因突变的果蝇在对照饮食（CD）或HFD上比对照果蝇活得更长，尽管突变体和对照果蝇在HFD上的寿命都短于CD（Liao等，2021）。这些研究未评估血细胞是否至少部分负责在饮食挑战下控制寿命。然而，造血祖细胞通过Wingless（哺乳动物中的WNT）信号直接受全身营养信号（如必需氨基酸）影响（Shim等，2012）。营养来源和可利用性也可直接调节巨噬细胞功能（Torres等，2016）。血细胞在营养感应和代谢中发挥重要作用。淋巴腺内血细胞的发育和功能受多种造血因子调节，这些因子维持祖细胞与全身影响（包括营养水平）之间的平衡，这有助于协调淋巴腺中的血细胞发育与幼虫生长、生理需求和免疫反应（Koranteng等，2022）。除维持稳态外，哺乳动物巨噬细胞作为免疫系统中最早在组织水平对其环境中的非稳态条件作出反应的细胞，以组织特异性方式调整其密度并转换其功能（Rasheed和Rayner，2021）。由于血细胞像哺乳动物巨噬细胞一样对其环境变化高度敏感，饮食介导的信号可能代谢重编程血细胞，从而持续改变其表型。血细胞在果蝇早期幼虫发育期间在调节生长中发挥关键作用，并可帮助缓解高糖饮食（HSD）引起的代谢应激，这使得它们对代谢编程和维持生长平衡很重要（Parupalli等，2020）。血细胞数量又受营养感应途径如胰岛素信号的调节。例如，胰岛素信号在幼虫造血阶段特别重要。使用营养剥夺和torso-like（tsl）缺失幼虫的实验表明，胰岛素信号有助于决定果蝇幼虫的血细胞密度（Bakopoulos等，2020）。另一项研究提供了关于高热量饮食如何改变代谢和早期发育可塑性的重要见解。响应HSD，果蝇幼虫血细胞通过激活糖酵解、增强三羧酸循环（TCA）通量和增加脂肪生成来重编程其代谢状态，HSD诱导的生长迟缓是由血细胞中这种代谢状态改变引起的（Mahanta等，2025）。因此，血细胞在连接代谢和免疫方面发挥重要作用。尽管它们在稳态条件下处于静止状态，但可以通过代谢改变转换其状态（Lee等，2026）。在细菌感染时，成虫血细胞转换为有氧糖酵解，这是其杀菌功能所必需的（Krej?ová等，2019），由此产生的能量需求通过细胞外腺苷介导的糖原全身性释放葡萄糖来满足（Bajgar和Dole?al，2018）。血细胞还可以作为组织及全身生理和稳态的营养响应调节因子。通过敲低线粒体转录因子A（TFAM）（线粒体基因组转录的调节因子）来减少幼虫血细胞中的线粒体氧化磷酸化，导致血细胞数量减少、幼虫生长减慢和体型变小（Sriskanthadevan-Pirahas等，2023）。在库蚊中，0.5%至16%的饮食糖浓度也改变了血细胞密度，其中1%蔗糖时血细胞数量最高（García-Ruiz等，2025）。营养来源也可能在寿命期间影响特定的血细胞亚群。例如，最近一项研究确定了一种响应营养状态的免疫细胞分化调节机制。富含氨基酸的饮食抑制淋巴腺中的自噬，导致Notch积累和晶体细胞分化增加（Katz等，2025）。巨噬细胞中的胰岛素样受体（InR）和dTOR信号通过转录控制血小板衍生生长因子/血管内皮生长因子（PDGF/VEGF）家族成员2（Pvf2）促进蜕皮激素产生，并在较小程度上通过影响血细胞数量来实现。这表明血细胞来源的Pvf2作为营养状态检查点，影响变态时间（Juarez-Carre?o和Geissmann，2023）。血细胞可以通过调节各种信号通路和免疫成分来协调代谢和免疫。例如，在幼虫期，血细胞支持正常的胰岛素信号和生长，同时通过PDGF/VEGF信号促进脂肪体中的脂质储存（Cox等，2021）。在成虫果蝇中，upd3表达（尤其由浆细胞）与肌肉中的JAK/STAT信号相关，这对肌肉功能和稳态是必需的（Kierdorf等，2020）。血细胞的生长、数量和粘附可由脂动蛋白NimrodB5调节，该蛋白在营养水平低时由脂肪体在下游代谢信号作用下产生（Ramond等，2020）。在喂食脂质丰富饮食的成虫果蝇中，浆细胞以依赖于清道夫受体Crq和JNK信号的方式表达upd3。浆细胞来源的upd3诱导系统性JAK/STAT信号传导，这损害了胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，并缩短了寿命；在该饮食条件下，浆细胞的耗竭和血细胞特异性的upd3敲低均恢复了胰岛素敏感性和寿命，且未减少脂肪储存（Woodcock et al., 2015）。此外，dTOR作为mTOR的果蝇同源物，是营养感应通路的重要组成部分，在果蝇造血中发挥重要作用。最近一项研究发现，dTOR在循环血细胞中的过表达驱动其分化为片状细胞，而抑制dTOR主要影响浆细胞谱系的血细胞（Anderl et al., 2026）。胰岛素和TOR通路还通过控制造血微环境的大小和活性以及促进饥饿条件下的分化，帮助决定造血祖细胞的命运（Benmimoun et al., 2012）。血细胞祖细胞还响应于被转化为代谢中间产物的全身信号。嗅觉刺激导致γ-氨基丁酸（GABA）释放到血淋巴中，淋巴腺祖细胞摄取的GABA被分解代谢为琥珀酸。琥珀酸限制了Sima（果蝇HIF1α同源物）的降解，而稳定的Sima是拟寄生物黄蜂感染后片状细胞分化所必需的（Madhwal et al., 2020）。这一例子表明，祖细胞的代谢状态可以决定其产生细胞免疫反应的能力。总之，有直接证据表明造血祖细胞和血细胞通过胰岛素、TOR和代谢通路响应营养信号，而血细胞反过来影响生长、发育时序、全身代谢和寿命。这种营养效应是否会如本文所提出那样持久地重编程血细胞，仍有待验证。尽管当前研究强调了血细胞营养感应对于免疫功能及整体生物体健康的重要性，但还需要使用遗传学和营养学方法进行进一步研究，以充分了解其发育和功能作用。

生物体不断暴露于具有挑战性的环境条件。为了增强生存和适应性，它们可以通过调节和重编程免疫细胞及其功能来适应。重要的是，这种适应性反应不仅限于暴露的个体，而且可以跨代传递。在这里，我们使用“跨代”一词来指在暴露亲本的后代中观察到的效应，而“隔代”则指在没有直接暴露的情况下持续存在于后代中的效应。在感染性免疫启动的背景下，已表明即使是非遗传性免疫性状也可以在小鼠中跨代遗传（Katzmarski et al., 2021）。在黑腹果蝇中，母体暴露于拟寄生物黄蜂同样会启动后代的细胞免疫反应（Bozler et al., 2020）。同样，亲本饮食状况已成为后代健康和免疫的关键决定因素。亲本饮食可以重塑后代的代谢和免疫细胞，从而改变全身生理反应。大量研究表明，亲本肥胖与后代代谢紊乱的发展之间存在强烈关联（Matzkin et al., 2013; Stegemann and Buchner, 2015），而在果蝇中，亲本饮食可以影响超过一代的代谢和寿命，尽管这些研究未涉及血细胞（Palu et al., 2017; Xia and de Belle, 2016）。总之，饮食和免疫代表了一个紧密相连的系统，使生物体能够适应波动的环境条件（Grueber et al., 2018）。

尽管在果蝇中已经进行了大量关于跨代和隔代饮食效应的研究，但专门检查免疫系统，尤其是血细胞的研究仍然有限。相比之下，在小鼠和其他实验模型中的研究已经证明了涉及免疫系统和巨噬细胞跨代效应。例如，母体饮食可以影响小鼠后代中参与免疫反应的基因（Keleher et al., 2018）。食用高脂饮食（HFD）的母亲所产下的后代表现出先天免疫通路的失调，例如补体级联反应和抗菌蛋白对金属的螯合作用（Moeckli et al., 2022）。此外，在小鼠中，母体营养状态可以影响后代的免疫代谢健康，使其易患葡萄糖稳态失调和肥胖增加，并破坏枯否细胞（肝脏驻留巨噬细胞）的发育（Huang et al., 2025）。在非人灵长类模型中，研究还表明，食用西式饮食的母亲所产下后代的幼年骨髓来源巨噬细胞表现出促炎基因的基线表达升高，对Toll样受体激动剂的炎症反应增强，并且对抗炎刺激白细胞介素-4（IL-4）的转录反应迟钝（Nash et al., 2023）。在果蝇中，先天免疫记忆已在个体内被描述，其中首次免疫挑战会改变对后续感染的转录反应（Fuse et al., 2022），但血细胞是否将此类信息传递给下一代尚不清楚。毒物暴露也可以跨代影响血细胞，因为暴露于三氯生的发育中果蝇产生的后代免疫系统较弱，同时总血细胞计数、晶体细胞数量和吞噬活性呈剂量依赖性降低（Kumar et al., 2025）。跨代免疫启动已通过感染幼虫的拟寄生物黄蜂得到证实，其中血淋巴组成在组间发生改变，片状细胞扩增而浆细胞减少。后代存活率的提高与片状细胞产生加快有关，RNA测序进一步表明肽聚糖识别蛋白LB（PGRP-LB）是该跨代效应的关键因子（Bozler et al., 2020）。免疫启动和毒物暴露不同于饮食编程，但这些研究表明亲本暴露可以塑造后代的血细胞数量和功能。

营养也通过直接和亲本途径影响其他昆虫的血细胞密度和编程。在西方蜜蜂中，饲喂蛋白质缺乏日粮的成年工蜂与饲养在典型蜂群中的工蜂相比，其总血细胞计数更高，但代谢活跃的血细胞更少（Szyma? and J?druszuk, 2003）。雌性和雄性印度谷螟被饲养在劣质或优质食物上，其后代也被饲养在劣质或优质饮食上。在晚第五龄幼虫变态前测量的血细胞计数和酚氧化酶活性，作为免疫反应性的指标，揭示了显著的跨代免疫效应。当仅一个亲本接受劣质饮食时，免疫能力和血细胞计数降低；当两个亲本都接受时，免疫能力进一步降低（Triggs and Knell, 2012）。此外，在黑腹果蝇中，我们最近表明母体摄入高脂饮食或高糖饮食（HSD）可以影响后代血细胞的发育编程，并对后代的适应性和寿命产生持久的、饮食和性别特异性的影响。血细胞对这些结果有贡献，因为关键免疫通路（如upd3和Relish）的敲低进一步以饮食特异性的方式恶化寿命（Bayar et al., 2025）。总之，营养可利用性和来源可以影响果蝇的适应性和存活，可能影响个体并持续塑造其后代的健康。在哺乳动物中，组织驻留巨噬细胞被认为携带这些信息，因为它们在胚胎发生过程中定植于其组织，从周围微环境获得其身份，并在动物的整个生命周期中持续存在，因此在发育过程中接收到的母体饮食信号可以作为巨噬细胞功能的持久变化被保留，而不是作为瞬时反应（Huang and Mass, 2026），并且枯否细胞存在此类编程的实验证据（Huang et al., 2025）。果蝇胚系来源的血细胞同样持续存在到成体期，并与脊椎动物的组织驻留巨噬细胞进行了比较（Gold and Brückner, 2014; Sanchez Bosch et al., 2019）。然而，成体血细胞几乎没有或没有扩增（Boulet et al., 2021; Sanchez Bosch et al., 2019），而哺乳动物的组织驻留巨噬细胞通过局部自我更新维持，血细胞是否依赖于组织微环境来获得其身份尚不清楚。因此，血细胞是否以类似于组织驻留巨噬细胞的方式保留这种编程，仍有待在果蝇中验证。

昆虫血细胞表现出与脊椎动物巨噬细胞的功能相似性。在果蝇中，它们的角色和发育可以受到其来源、环境因素和营养状况的影响。亲本特征，尤其是饮食习惯，被认为会影响后代的血细胞多样性。此外，最近的研究表明母体饮食可以损害后代的健康和寿命，并且血细胞对这些效应有贡献。因此，血细胞的营养感应可能是果蝇适应性的关键决定因素，而不仅仅是代谢重编程。此外，果蝇中血细胞祖细胞（包括PPHs、PHs和IPHs）的发育编程可能因此通过母体饮食而改变，这可能反过来影响幼虫期和/或成蝇中浆细胞、片状细胞和晶体细胞的功能。尽管大量研究已经检查了饮食在果蝇中的跨代和隔代影响，但从血细胞角度进行的研究仍然有限。在此背景下，需要进一步研究以确定高脂饮食和高糖饮食等饮食因素是否影响个体及其后代的造血和血细胞编程。

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CRediT作者贡献声明

Seyhmus Bayar：撰写——初稿。Elvira Mass：撰写——初稿，资金获取。

资金

由德国研究基金会资助，根据德国卓越战略-EXC2151-390873048（给EM），SFB1454（项目编号432325352，给EM），FOR5775 – 项目ID 533863915（给EM）。

利益冲突声明

? 作者声明，他们之间没有已知的相互竞争的经济利益或个人关系，可能会影响本文所报告的工作。

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