《Diabetes Research and Clinical Practice》：Thyroid surveillance practices in GLP-1 receptor agonist use and its potential influence on thyroid cancer detection: A scoping review
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啮齿类动物数据促使胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）附带甲状腺髓样癌（MTC）的黑框警告，然而人类研究结果仍不一致，且可能反映患者接受筛查的强度差异。研究人员绘制了已报告的甲状腺筛查实践及检出偏倚报告情况。遵循JBI方法学和PRISMA-ScR报
啮齿类动物数据促使胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）附带甲状腺髓样癌（MTC）的黑框警告，然而人类研究结果仍不一致，且可能反映患者接受筛查的强度差异。研究人员绘制了已报告的甲状腺筛查实践及检出偏倚报告情况。遵循JBI方法学和PRISMA-ScR报告指南，研究人员检索了PubMed、Scopus、Embase、CENTRAL和ClinicalTrials.gov，时间范围为2010年至2026年7月。纳入标准为报告成人GLP-1RA使用者中甲状腺筛查的实证研究和试验注册记录。对记录进行图表化并作描述性综合。共纳入39条记录（29项已发表研究，10条注册记录）。筛查以生化检测为主。16/29项研究（55.2%）及所有注册记录报告了降钙素（calcitonin），而13/29项（44.8%）报告了超声检查（ultrasonography），试验注册记录中无一报告超声。19/29项研究（65.5%）描述了筛查方案。18/29项（62.1%）报告了筛查强度，但仅11/29项（37.9%）提及检出偏倚。所有注册记录在筛查前均排除了MTC或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的个人或家族史。GLP-1RA使用者的甲状腺筛查实践异质性大、以降钙素为中心且报告不一致，而C细胞风险最高的患者被排除在试验之外。尽管影像学检查增加已有记录，检出偏倚却很少被提及。需要标准化筛查强度的报告以合理解读甲状腺癌发生率。
一、研究背景与问题提出
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）已深刻改变2型糖尿病（T2DM）的管理，在改善血糖控制、促进体重减轻和降低心血管风险方面成效显著。其适应症已从糖尿病扩展至肥胖管理，处方量在这两类适应症中均快速增长。随着治疗人群扩大至更年轻的成年人和非糖尿病患者，且许多人可能长期用药，该药物类别的长期安全性问题愈发重要。啮齿类动物研究显示GLP-1RAs可激活甲状腺C细胞上的受体，导致降钙素释放、C细胞增殖，长期暴露后甚至出现C细胞肿瘤，这促使美国食品药品监督管理局（FDA）对甲状腺髓样癌（MTC）发出黑框警告，并禁止有MTC或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）个人或家族史的患者使用长效GLP-1RAs。然而，啮齿类动物数据的转化相关性仍不确定，因为人类和非人灵长类甲状腺C细胞表达GLP-1受体的水平远低于啮齿类动物。临床试验长期数据未发现降钙素浓度或C细胞病理增加，汇总安全性分析也未报告甲状腺癌风险超额；但一项大型全国性病例对照研究报告使用1至3年后总体及甲状腺髓样癌风险均增加。研究人员反复提出但很少检验的一种解释是：部分不一致反映了患者接受检查的强度差异而非甲状腺实际发生的变化。检出或监测偏倚（detection or surveillance bias）指某组因接受更密切观察而积累更多诊断，产生发病率表观上升而潜在疾病并无变化。甲状腺癌对此类偏倚尤为敏感，颈部超声的普及已在国际上造成发病率大幅表观增加而死亡率并无相应变化。GLP-1RA的情况可能更易受此问题影响，因为黑框警告本身可能促使临床医生在正是风险估计对象的人群中更积极地检查甲状腺。尽管存在这些担忧，GLP-1RA使用者的甲状腺筛查并未被经常作为研究对象，尚无既定指南界定哪些患者应接受筛查、采用何种方式、间隔多久，且不清楚报告甲状腺结局的研究是否一致描述了结局被检出的路径。现有综述集中于估计甲状腺癌风险，这预设了各研究间的观察过程具有可比性，而非检验其是否确实可比。因此研究人员开展了这项范围综述，以绘制GLP-1RA使用者中报告的甲状腺筛查实践图谱，描述筛查强度和检出偏倚的报告及处理方式，并识别当前限制该人群甲状腺结局解读的空白。
二、研究设计与方法
该范围综述遵循Joanna Briggs Institute（JBI）范围综述方法学，并按PRISMA-ScR扩展指南报告。研究方案在筛选开始前已在开放科学框架（OSF）前瞻性注册。纳入标准采用人群、概念和情境（PCC）框架构建，纳入18岁及以上因任何适应症处方GLP-1RA且进行甲状腺评估的成人。筛查指对无症状个体进行的甲状腺评估；安全性监测指试验或监测项目中按预设间隔进行的方案规定甲状腺评估；诊断性评估指由症状或异常结果触发的甲状腺评估。研究人员检索了五个来源（PubMed、Scopus、Embase、CENTRAL和ClinicalTrials.gov），检索时间为2010年1月1日起，初始检索于2026年1月4日进行，并于2026年7月1日以相同策略重新运行。检索策略由三个概念模块组成：GLP-1RA术语、甲状腺术语和筛查或监测术语。记录导入Covidence进行去重、盲法筛选和图表化，标题和摘要及全文由两名独立评审员筛选，冲突由第三名盲法评审员裁决。开发并预测试了两份图表化表格，分别用于已发表报告和试验注册记录。图表化字段涵盖研究元数据、人群特征、暴露详情、筛查实践和报告的甲状腺结局。专门的图表化模块记录了各研究是否报告或测量了筛查强度、是否明确承认检出或监测偏倚，以及是否描述了与减少差异确定相关的任何方法。方法被分类为处理检出偏倚的标准是：测量、调整、限制或标准化了比较组间甲状腺疾病检出机会。直接方法作用于检出机会本身，包括跨比较组统一筛查方案、潜伏期或滞后期排除、按基线医疗接触分层，以及使用替代组织学比较结局；间接方法通过设计而非明确意图减少差异确定，包括主动比较者新用药者设计和排除基线既有甲状腺癌。采用描述性综合方法，以频率和比例汇总图表化字段，并按研究设计、设置和地理区域交叉制表。按照PRISMA-ScR和JBI指南，未对纳入记录进行方法学质量或偏倚风险评估。
三、研究结果
3.1 研究筛选
检索共获得五个来源的1,559项研究，39项研究符合纳入标准，包括29项已发表研究和10条试验注册记录。
3.2 纳入记录的特征
29项已发表研究中，最常见的设计是随机对照试验或试验安全性数据的二次分析（n=9），其次是回顾性队列研究（n=7）和前瞻性队列或观察性研究（n=6），其余包括病例报告（n=3）、基于索赔或药物警戒分析（n=2）、一项基于人群的队列研究和一项结合临床试验、上市后监测和真实世界索赔数据的汇总分析。地理分布上，13/29项（44.8%）在美国开展，3项在中国，2项在土耳其，英国、沙特阿拉伯、希腊和意大利各1项，6项为多国研究，1项未报告地区。样本量从单患者病例报告到全国电子健康记录分析中的1,102,102名GLP-1RA使用者不等。利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽和替尔泊肽是最常研究的药物。适应症为2型糖尿病、肥胖或两者兼有，暴露或随访时间从12周至8年不等。
3.3 报告的甲状腺筛查实践
生化监测占主导地位。血清降钙素是最常报告的方式，见于16/29项已发表研究（55.2%）和所有试验注册记录；甲状腺或颈部超声见于13/29项（44.8%），试验注册记录中无一报告超声；甲状腺功能检测见于9/29项（31.0%）；活检或细针穿刺见于8/29项（27.6%）。其他零星报告的方式包括甲状腺自身抗体、癌胚抗原、钙刺激降钙素试验、促甲状腺激素释放激素刺激试验、生殖系RET突变分析和不确定结节的分子检测。值得注意的是，9/29项已发表研究（31.0%）在报告甲状腺结局的同时未报告任何甲状腺特异性筛查方式，这些主要是基于索赔、药物警戒或注册分析，甲状腺事件通过诊断代码而非任何方案化评估确定。
3.4 筛查方案与强度
19/29项已发表研究（65.5%）描述了筛查方案。方案差异显著：部分研究规定了降钙素在基线和年度检测，部分规定了更频繁的检测，还有研究将超声纳入固定时间表。筛查强度在18/29项（62.1%）中报告，但检出偏倚仅在11/29项（37.9%）中被提及。所有试验注册记录在筛查前均排除了MTC或MEN2的个人或家族史。
3.5 检出偏倚的处理
在报告了处理检出偏倚方法的研究中，方法被分类为直接或间接方法。直接方法包括跨比较组统一筛查方案、潜伏期或滞后期排除、按基线医疗接触分层和使用替代组织学比较结局；间接方法包括主动比较者新用药者设计和排除基线既有甲状腺癌。
四、讨论与结论
GLP-1RA使用者的甲状腺筛查实践异质性大、以降钙素为中心且报告不一致。虽然降钙素是已发表研究和试验注册记录中最常报告的方式，但超声在试验中完全缺席，而超声恰恰是检出偏倚最易发生的环节。所有试验注册记录均排除了C细胞风险最高的患者，这限制了试验数据对高风险人群的适用性。尽管已有记录显示GLP-1RA使用者中影像学检查增加，检出偏倚却很少被提及或分析处理。筛查强度报告的不一致使得不同研究间甲状腺癌发生率的比较极为困难。需要标准化筛查强度的报告，以合理解读该人群中的甲状腺癌发生率，并区分真实的发病率变化与监测强度变化造成的表观变化。
