多模态自施测数字NeuroMarker平台识别轻度认知障碍的复合与域级效度：一项横断面研究

《eClinicalMedicine》：A multimodal digital NeuroMarker platform with composite and domain-level validity for identification of mild cognitive impairment: a cross-sectional study

　　

摘要
背景：轻度认知障碍（MCI）是一种临床异质性综合征，可为神经退行性疾病的早期表现。诊断依赖难以规模化推广的评估，导致许多个体未被识别。
方法：在这项于2022年5月至2024年10月在美国、澳大利亚和西班牙开展的横断面研究中，638名年龄≥50岁的成人依据Petersen/美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准被分类为认知未受损（CU；n=441）或MCI（n=197）。参与者完成一项基于平板电脑的自施测评估（Altoida NeuroMarker平台），该评估整合运动、语音和增强现实（AR）任务。训练XGBoost分类器以区分CU与MCI。评估诊断性能、重测信度和聚合效度。
结果：中位评估时间为13.8 min。参与者报告对数字技术感到舒适（67%）、愿意参与认知筛查（90%）且可用性良好。Altoida NeuroMarker区分MCI的受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）为0.90，95%置信区间（CI）0.88–0.92，并在独立队列中表现相当（ROC-AUC 0.87，95% CI 0.80–0.93；n=75）。MCI的认知复合评分和领域评分低于CU。分类器在重复评估间的一致性为科恩κ（Cohen κ）=0.60，复合评分和领域评分的信度为中等至良好（组内相关系数（ICC）0.55–0.80）。复合评分与简易精神状态检查（MMSE）（r_s=0.40，p<0.001）和可重复神经心理状态评估成套测验（RBANS）总指数（r_s=0.58，p<0.001）相关。平台还显示认知域的聚合效度（|r_s|=0.27–0.50，p<0.001）。
解释：一项简短、自施测的多模态评估识别了临床判定的MCI，并证明聚合效度、重测信度以及在独立队列中的一致表现。前瞻性研究应评估其在真实工作流程中的实施。
资金：Alzheimer’s Drug Discovery Foundation；Altoida Inc.

论文解读
研究背景：MCI是超出正常衰老预期、但保留功能独立性的认知下降，约影响65岁以上人群的15–22%；基于Medicare的估计提示高达90%的MCI未被诊断。阿尔茨海默病（AD）是MCI常见潜在病理之一，但MCI病因异质，需要可扩展工具支持早期识别和病因学刻画。当前主要障碍是缺乏单一确诊试验或通用诊断标准，诊断依赖需训练人员实施的冗长认知成套测验，难以在前线规模化；简短咨询、临床优先级竞争、神经心理测评可及性不足、培训不足以及将记忆下降归因于衰老，进一步导致延迟诊断。数字认知评估（DCA）作为可扩展替代方案已有前景，但该领域异质，既往证据多来自单中心或单模态，较少同时评估独立性能、校准、信度和结构效度。抗淀粉样蛋白治疗获批后，及时识别MCI更重要，因此需要准确、可扩展且保留临床可解释性的评估。M. Florencia Iulita等作者开展横断面研究，评估Altoida NeuroMarker平台识别MCI的性能、信度和临床效度，并生成复合及域级认知评分；论文发表在《eClinicalMedicine》。研究得出，简短自施测多模态评估可识别临床判定MCI，并具聚合效度、重测信度和独立队列一致表现；其意义在于可能帮助前线标准化认知评估、支持临床决策、促进早期识别及后续生物标志物检测和治疗路径。
关键技术方法：研究人员采用横断面研究并遵循加强流行病学观察性研究报告规范（STROBE）；训练数据集638名（970次评估）来自美国、澳大利亚和西班牙社区、研究队列和记忆门诊，年龄≥50岁，2022年5月至2024年10月，按Petersen/2011 NIA-AA标准临床综合评估分为CU（n=441）和MCI（n=197）；外部验证75名来自芝加哥50名（有血浆pTau₂₁₇测量，LucentAD）和巴塞罗那25名。iOS平板自施测Altoida NeuroMarker整合运动、AR和语音任务；XGBoost二分类，五折交叉验证按参与者分组，贝叶斯优化，阈值0.315；生成DSM-5（《精神障碍诊断与统计手册》第五版）认知域和复合评分；评估ROC-AUC、Brier评分（概率校准指标）、κ/ICC信度和Spearman聚合效度。
结果
参与者特征：通过横断面训练队列比较，CU 441例、MCI 197例；两组招募国家分布无显著差异；CU女性比例更高（61.7% vs 48.2%；p<0.01），更年轻（中位67.0 vs 71.0岁；p<0.001），教育程度不同（p<0.001），MMSE中位更高（29.0 vs 27.0分；p<0.001）；MCI组Hispanic or Latino比例更高（21.8% vs 6.1%；p<0.001），种族构成相近（p>0.05），以White为主（86%），Black or African American为第二大种族（8.9%）；完成两次评估者中仅3/321从CU转为MCI。
可接受性与用户体验：Altoida评估中位完成时间13.8 min（IQR 11.9–16.1），MCI长于CU（15.9 vs 12.9 min；p<0.001）；调查显示67%对数字设备感到舒适、22%中性、11%不适，年龄增长与较低数字舒适度相关（p<0.01），认知状态、性别和教育非显著预测因素；66%过去一月对记忆有沮丧或担忧，90%愿意在常规医疗中完成简短认知评估；70%认为教程有帮助，教育程度与教程帮助性无关，较年长和MCI更可能认为教程有帮助（p<0.001和p<0.01）；AR任务最常被认为最具挑战（MCI vs CU：AR“Back In Time”28.6% vs 17.4%；AR“Day Out”43.6% vs 31.0%），但反映相对难度而非不能完成；形状绘制任务最常被认为最不具挑战；多数偏好在家中完成，较少偏好初级保健或专科，药房最少；提供可用性反馈者中仅16%报告挑战，主要与AR导航或任务说明理解有关。
Altoida NeuroMarker识别MCI的性能：通过五折交叉验证的638名参与者970次评估，模型区分MCI的ROC-AUC 0.90（95% CI 0.88–0.92），敏感性0.83（95% CI 0.74–0.93），特异性0.83（95% CI 0.75–0.90），准确度0.82（95% CI 0.79–0.86），阳性预测值（PPV）0.68（95% CI 0.54–0.83），阴性预测值（NPV）0.91（95% CI 0.85–0.97）；独立验证队列n=75中ROC-AUC 0.87（95% CI 0.80–0.93），敏感性0.75（95% CI 0.63–0.85），特异性0.86（95% CI 0.75–0.93），准确度0.81（95% CI 0.73–0.87）；仅取首次评估的敏感性分析结果相当；Brier评分0.18低于患病率空模型0.25（Wilcoxon符号秩p<0.001）；仅人口学模型五折交叉验证ROC-AUC 0.68（95% CI 0.63–0.73），独立验证中Altoida NeuroMarker显著优于人口学模型（AUC 0.87 vs 0.68，ΔAUC=0.19，DeLong z=3.63，p<0.001），提示性能主要来自评估衍生特征。
复合评分与认知域：通过组间比较，MCI的Altoida复合评分低于CU（均值41.27 vs 49.22；p<0.001），所有认知域评分均较低（均p<0.001），差异最大为Language，其后为Complex Attention、Perceptual-Motor Function、Learning and Memory、Executive Function；因评分为相对CU参考子集的年龄和性别匹配百分位，CU均值接近50，MCI低于50提示低于同龄同性别CU；14个亚域均值在MCI组较低，最大差异见于object naming、flexibility、visual perception、sustained attention和processing speed。
重测信度：通过验证队列中40名完成两次Altoida评估者（26 CU、14 MCI）评估分类器一致性，κ=0.60；通过2–6周重复评估的220名参与者评估复合和域评分，复合评分ICC=0.80（95% CI 0.75–0.84），Complex Attention ICC=0.79（95% CI 0.74–0.84）、Perceptual-Motor Function 0.77（95% CI 0.71–0.82）、Language 0.74（95% CI 0.67–0.80）、Executive Function 0.64（95% CI 0.56–0.71）、Learning and Memory 0.55（95% CI 0.45–0.63）；亚域模式一致。
聚合效度：通过Spearman相关，Altoida复合评分与MMSE（r_s=0.40，r_s²=0.16，n=633，p<0.001）和RBANS总指数（r_s=0.58，r_s²=0.34，n=228，p<0.001）呈中度正相关；Learning and Memory域与FCSRT（自由与线索选择性提醒测验）Immediate Free Total Recall（r_s=0.37，r_s²=0.14，n=333，p<0.001）、Delayed Total Recall（r_s=0.31，r_s²=0.09，n=333，p<0.001）、RBANS Immediate Memory Index（r_s=0.33，r_s²=0.11，n=228，p<0.001）和RBANS Delayed Memory Index（r_s=0.27，r_s²=0.08，n=228，p<0.001）呈小至中度正相关；Complex Attention域与RBANS Attention Index（r_s=0.46，r_s²=0.22，n=228，p<0.001）、RBANS Coding（r_s=0.50，r_s²=0.25，n=228，p<0.001）呈中度正相关，与TMT-A（连线测验A）完成时间呈中度负相关（r_s=-0.40，r_s²=0.16，n=568，p<0.001）；Executive Function域与TMT-A（r_s=-0.27，r_s²=0.07，n=568，p<0.001）、TMT-B（r_s=-0.35，r_s²=0.12，n=563，p<0.001）及TMT-A与TMT-B完成时间差（r_s=-0.33，r_s²=0.11，n=561，p<0.001）呈小至中度负相关；Language域与RBANS Language Index呈小正相关（r_s=0.30，r_s²=0.09，n=227，p<0.001）；Perceptual-Motor Function域与RBANS Line Orientation子测验呈中度正相关（r_s=0.38，r_s²=0.15，n=228，p<0.001）。
讨论部分总结：讨论指出，Altoida NeuroMarker平台能以中位不足15 min的简短自施测评估准确识别临床判定MCI；与常规认知测验的数字版本不同，该平台通过运动、语音和AR多模态任务捕获认知与功能表现，自施测减少人员需求，可能便于融入前线诊疗。平台可用性良好，较年长和MCI参与者更可能认为教程有帮助，AR任务最常被认为具挑战，但研究 staff 未报告参与者因痛苦、沮丧或不愿继续而要求停止。研究还评估了校准、独立验证、重测信度和结构效度，独立队列性能保持，复合和域评分存在CU/MCI差异。相关分析显示与既有神经心理测验呈小至中度关联，支持聚合效度，幅度符合平台捕获相关但非相同认知维度。亚域分析显示除记忆外，注意、执行、视知觉和知觉运动协调等差异，可能覆盖异质性和非典型MCI。复合和域评分具中等至良好重测信度，语言和注意较高，学习和记忆及执行较低，符合日间变异和实践效应。及时识别MCI除治疗启动外，还可评估可逆因素、优化血管和可修饰风险、审查影响认知药物、开展照护规划和纵向随访；同时需咨询焦虑、污名和预后不确定性。自施测可能降低评估障碍和污名；血生物标志物如pTau₂₁₇和pTau₁₈₁可检测病理，但不直接捕获认知或功能损害，需临床背景解释。DCA与Mini-Cog、蒙特利尔认知评估（MoCA）等简短筛查工具相比，Altoida以多模态为特点。平台输出旨在补充而非替代临床评估，分类器识别MCI综合征而非病因；阳性/阴性结果解释依赖受试人群MCI患病率，不用于无症状人群全筛，而用于有认知担忧且考虑进一步认知评估者。局限包括：训练队列混合社区、研究和记忆门诊，但未建立各招募场景性能；缺乏系统生物标志物用于病因学刻画；种族、族裔、社会经济地位和教育多样性有限，自报数字舒适度高；需更大多样化前瞻性验证后再广泛临床实施。
研究结论翻译：总之，Altoida NeuroMarker提供一种简短、自施测的方法识别MCI，并生成可解释的认知指标以支持临床评估。随着神经科诊疗进入生物标志物时代，可扩展的DCA可能与生物检测一起发挥越来越重要的作用。