《Current Research in Parasitology & Vector-Borne Diseases》：Serological evidence of
Leishmania spp. exposure in rabbits and hares: A systematic review and meta-analysis
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利什曼病是由利什曼原虫属（Leishmania spp.）原虫引起的一组媒介传播疾病。尽管家犬被认为是婴儿利什曼原虫（L. infantum）的主要储存宿主，但越来越多的证据表明，野生宿主（包括兔形目动物）可能参与寄生虫的维持。本研究旨在系统评价
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利什曼病是由利什曼原虫属（Leishmania spp.）原虫引起的一组媒介传播疾病。尽管家犬被认为是婴儿利什曼原虫（L. infantum）的主要储存宿主，但越来越多的证据表明，野生宿主（包括兔形目动物）可能参与寄生虫的维持。本研究旨在系统评价并量化兔（Oryctolagus cuniculus）和野兔（Lepus spp.）中抗利什曼原虫抗体的血清阳性率，并探讨地理、宿主、时间及方法学异质性的来源。研究人员对PubMed、Scopus和Web of Science进行了系统检索（2000年1月1日至2026年8月1日），并辅以Google Scholar及参考文献追溯。共纳入18篇文章，包含29个血清学数据集。采用随机效应模型对logit转换的事件率进行Meta分析，并开展亚组分析、Meta回归及敏感性分析。总体合并血清阳性率为17.3%（95% CI：12.0–24.2%），存在显著异质性（I2 = 95.0%）。兔的合并血清阳性率为18.6%，野兔为12.4%；野生兔为20.5%，家养兔为10.7%。按国家分层，西班牙最高（24.6%），意大利最低（1.3%）。抗体检测终点（IgG vs 总/未分化抗体 vs 未指定类别）及野兔物种（L. granatensis vs L. europaeus）与血清阳性率显著相关。年龄（成年 vs 非成年：OR = 1.69，95% CI：0.92–3.10）和性别（雄性 vs 雌性：OR = 1.00，95% CI：0.68–1.47）均无显著关联。敏感性分析显示结果稳健，未发现显著发表偏倚。结论：现有证据表明兔形目动物存在显著但高度异质性的利什曼原虫血清学暴露，尤其在西班牙等地中海地区具有流行病学意义；然而，血清阳性本身不能证明活动性感染或储存宿主能力。未来研究需采用标准化血清学方案、扩大地理覆盖范围，并整合血清学、分子学、生态学及媒介感染性数据。
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一、研究背景与问题
利什曼病是由利什曼原虫属（Leishmania spp.）原虫引起的一组媒介传播疾病，主要通过白蛉（phlebotomine sand flies）传播。在地中海地区，家犬被公认为婴儿利什曼原虫（L. infantum）的主要储存宿主，但近年研究提示，野生动物宿主可能在寄生虫维持中发挥重要作用。兔形目动物（lagomorphs）逐渐受到流行病学关注：西班牙的研究通过异源性诊断（xenodiagnosis）证明伊比利亚野兔（Lepus granatensis）可感染白蛉（Phlebotomus perniciosus），支持其潜在储存宿主能力；野生穴兔（Oryctolagus cuniculus）也被认为参与L. infantum传播。然而，尽管相关血清流行病学调查数量不断增加，兔和野兔中利什曼原虫暴露的证据在地理区域、宿主种群、诊断方法和研究时期上高度分散，缺乏专门的定量综合。既往综述虽强调了多种野生动物物种的暴露情况，但尚无针对兔形目动物的血清学证据Meta分析。因此，本研究旨在系统检索并定量综合现有已发表证据，估算兔和野兔中抗利什曼原虫抗体的合并血清阳性率，并通过亚组分析和Meta回归探讨地理、宿主、时间及方法学异质性来源。
二、研究设计与方法
研究人员按照PRISMA（系统评价与Meta分析优先报告条目）建议设计并报告了系统评价流程。检索数据库包括PubMed、Scopus和Web of Science，时间范围为2000年1月1日至2026年8月1日，检索词结合利什曼原虫相关术语与兔形目宿主术语（如“rabbits”“hares”“lagomorphs”“Oryctolagus”“Lepus”等）。Google Scholar作为补充人工检索来源，并手工检查相关文献的参考文献列表。共识别出2981条数据库记录及63条补充记录，去重后2018条记录进入标题/摘要筛选，排除1993条后，25篇全文进入资格评估，最终18篇文章符合纳入标准，贡献29个血清学数据集。纳入标准要求研究检测兔和/或野兔的抗利什曼原虫抗体，报告动物水平的分母和阳性数。数据提取涵盖作者、发表年份、采样时期、国家、宿主类型、饲养状态、检测方法、抗体终点、阳性阈值及性别/年龄分层数据。方法学质量采用基于JBI（Joanna Briggs Institute）的八条目框架评估。主要分析采用随机效应模型对logit转换事件率进行Meta分析，异质性通过Cochran's Q、I2、τ2评估。亚组分析变量包括发表时期、样本量、国家、宿主类型、血清学方法、抗体终点、兔类型及野兔物种。年龄和性别关联采用随机效应比值比（OR）Meta分析。此外还进行了Meta回归、留一法敏感性分析、Egger检验及trim-and-fill程序评估发表偏倚。分析软件为Comprehensive Meta-Analysis version 3。
三、研究结果
3.1 研究选择与纳入研究特征：最终纳入18篇文章、29个数据集，其中19个来自兔，9个来自野兔，1个为兔与野兔合并数据集。证据仅来自4个国家：西班牙20个数据集、希腊5个、意大利2个、巴西2个。血清学方法包括IFAT（间接荧光抗体试验）19个数据集、ELISA（酶联免疫吸附试验）6个、ICT（免疫层析试验）3个、DAT（直接凝集试验）1个。抗体终点方面，14个数据集检测IgG，11个报告总/未分化抗体，4个未指定抗体类别。方法学质量评估显示4篇文章为高质量，14篇为中等质量。
3.2 总体合并血清阳性率：基于29个数据集，随机效应合并血清阳性率为17.3%（95% CI：12.0–24.2%），存在显著异质性（Q = 563.424，P < 0.001；I2 = 95.0%；τ2 = 1.171），表明各研究人群间存在显著变异。
3.3 发表时期与样本量亚组分析：发表年份≤2019年的17个数据集合并血清阳性率为19.0%，>2019年的12个数据集为15.3%，差异无统计学意义（Q-between = 0.484，P = 0.487）。样本量≤100的13个数据集为21.9%，>100的16个数据集为14.1%，差异亦不显著（Q-between = 1.225，P = 0.268）。
3.4 国家亚组分析：四国间合并血清阳性率差异显著（Q-between = 33.995，P < 0.001）。西班牙最高（24.6%，95% CI：16.9–34.5%，20个数据集），其次为巴西（18.1%）、希腊（7.6%）、意大利（1.3%）。
3.5 宿主类型亚组分析：排除合并数据集后，19个兔数据集合并血清阳性率为18.6%（95% CI：12.1–27.3%），9个野兔数据集为12.4%（95% CI：5.0–27.4%），差异不显著（Q-between = 0.722，P = 0.396）。
3.6 血清学方法亚组分析：IFAT合并血清阳性率最高（22.9%），其次为ICT（15.3%）、DAT（12.5%）、ELISA（6.0%），方法间差异接近但未达统计学显著（Q-between = 7.654，P = 0.054）。
3.7 抗体终点亚组分析：不同抗体终点间差异显著（Q-between = 20.353，P < 0.001）。检测IgG的研究合并血清阳性率最低（10.9%），总/未分化抗体为25.0%，未指定类别最高（46.8%）。
3.8 兔类型与野兔物种亚组分析：野生兔合并血清阳性率（20.5%）高于家养兔（10.7%），但差异不显著（P = 0.120）。两种野兔物种间差异显著（Q-between = 6.995，P = 0.008）：L. granatensis为30.9%，L. europaeus仅为4.7%。
3.9 年龄与性别关联：4项研究提供年龄分层数据，成年动物血清阳性率比值比（OR）为1.69（95% CI：0.92–3.10，P = 0.089），未达统计学显著。5项研究提供性别分层数据，雄性vs雌性OR = 1.00（95% CI：0.68–1.47，P = 1.000），无显著关联。
3.10 敏感性分析与Meta回归：留一法分析显示合并估计值范围16.0%–18.7%，无单一数据集显著影响总体结果。排除样本量<10的数据集后合并值为17.4%，基本不变。Meta回归显示发表年份（系数 = ?0.0729，P = 0.067）和样本量（系数 = ?0.0022，P = 0.286）均与血清阳性率无显著关联。
3.11 发表偏倚评估：Egger检验未显示显著漏斗图不对称（P = 0.090），trim-and-fill程序未估算缺失研究，调整后估计与观察值一致（17.3%），未发现发表偏倚的实质性影响。
四、讨论与结论
讨论部分指出，合并血清阳性率17.3%在流行病学上具有相关性，但极高的异质性（I2 = 95.0%）表明该值应被视为异质性已发表人群的总体概括，而非适用于各地理环境的统一估计。国家是变异的最强来源之一，西班牙最高（24.6%）、意大利最低（1.3%），这与野生宿主利什曼原虫感染的地理异质性报道一致，可能反映当地媒介丰度、宿主群落、环境条件和传播强度的差异。西班牙马德里西南部暴发中，城市周边绿地开发等土地利用变化被认为可能改变利什曼病传播的局部生态。兔与野兔间总体血清阳性率无显著差异，野生兔与家养兔间差异亦不显著；但L. granatensis显著高于L. europaeus，这一发现具有生物学意义，因为L. granatensis已被证明可通过异源性诊断传播L. infantum至白蛉。然而，物种效应不应被解释为L. granatensis内在易感性更高，因其数据集集中于西班牙而L. europaeus多来自其他地理环境，物种与地理因素难以完全区分。方法学变异也显著影响结果：ELISA（6.0%）与IFAT（22.9%）间差异接近显著，而抗体终点与合并估计值显著相关，IgG特异性检测的血清阳性率最低。这一发现主要应被解释为方法学异质性的证据而非暴露的生物学差异。血清学暴露与活动性感染的区别尤为重要：近期西班牙大型兔形目研究中血清阳性率为12.8%而分子检测阳性率达59.0%，两者一致性较低，说明抗体检测本身不能确定当前寄生虫携带或储存宿主能力。储存宿主角色的确认需要补充生态学、分子学及媒介感染性数据。发表年份和样本量均与血清阳性率无显著关联，年龄和性别亦非一致预测因素。
研究结论：现有已发表证据表明，兔和野兔中存在显著但高度异质的利什曼原虫血清学暴露。国家、抗体终点和野兔物种与显著变异相关，而宿主类型、兔饲养状态、发表时期、样本量及宿主年龄和性别并非一致的预测因素。这些发现支持兔形目动物暴露在利什曼原虫传播系统中的流行病学意义，尤其是在地中海地区；但血清阳性本身不应被解释为活动性感染或储存宿主能力的证据。由于现有证据地理集中且方法学异质，合并估计值不应被视为全球血清阳性率。未来研究应优先采用标准化血清学方案、扩大地理覆盖范围、清晰报告采样时期，并整合血清学、分子学、生态学及媒介感染性数据。
