患有急性神经系统症状的儿童脑脊液细胞因子谱

《Cytokine》：Cerebrospinal fluid cytokine profiles in children with acute neurological symptoms

　　

摘要

引言

在儿童中，急性神经系统症状可能是严重的中枢神经系统（CNS）疾病或良性病症的征兆，仅凭临床表现往往难以区分两者。脑脊液（CSF）细胞因子水平的分析可能作为诊断工具，有助于区分中枢神经系统感染与其他疾病。

方法

研究纳入了2014年至2016年间在芬兰图尔库大学医院接受急性神经系统症状治疗的儿童（n = 144）。对常规患者护理期间收集的脑脊液样本中的48种不同细胞因子水平进行了回顾性分析。比较了患有中枢神经系统感染（n = 32；包括脑炎、细菌性脑膜炎或脑脓肿、病毒性脑膜炎和莱姆神经疏螺旋体病）、癫痫发作（n = 32）和偏头痛（n = 7）的儿童之间的细胞因子水平，以及患有或不患有中枢神经系统感染的儿童之间的细胞因子水平。

结果

IL-1ra、MIP-1α、RANTES、IL-6和IL-16成为区分患有中枢神经系统感染儿童与未感染儿童的最有前景的候选诊断标志物。它们的区分性能中等，AUC值范围为0.78至0.81（IL-1ra 0.81，MIP-1α 0.81，RANTES 0.78，IL-6 0.78，IL-16 0.80）。

结论

测定脑脊液样本中选定的细胞因子水平可能为区分出现类似症状的儿童的中枢神经系统感染与其他疾病提供有用的诊断工具。

引言

急性神经系统症状，如头痛或癫痫发作，可能是严重中枢神经系统（CNS）疾病或良性非感染性病症的征兆。为了区分严重和良性病症，通常需要采用神经影像学和腰椎穿刺及脑脊液（CSF）分析等诊断方法，但常规方法在临床决策方面存在局限性[1]。

细胞因子是由免疫细胞和其他细胞产生的多肽。它们充当细胞间信使，其表达通常在感染和炎症期间增加。促炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6），可增强免疫反应，而抗炎细胞因子，例如白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子β（TGFβ）和白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra），则抑制反应。细胞因子表达谱是复杂的，受触发炎症的刺激以及环境中作用的其他细胞因子的影响[2]。趋化因子是细胞因子亚家族，是招募免疫系统细胞至炎症部位的小蛋白[3]。某些趋化因子在某些疾病中已被检测到脑脊液浓度升高，这使它们成为潜在的候选生物标志物。例如，C-X-C基序趋化因子配体13（CXCL13）可用作伯氏疏螺旋体流行区活动性莱姆神经疏螺旋体病（LNB）的生物标志物[4]。

急性中枢神经系统疾病的传统诊断基于神经炎症的非特异性标志物，如脑脊液细胞增多或寡克隆区带，以及神经影像学或脑电图（EEG）结果。脑脊液样本的微生物病因实验室分析可能耗时且可能导致治疗延迟。此外，即使采用基于PCR的检测方法，排除感染性病因仍然具有挑战性，因为致病病原体可能无法在脑脊液中检测到，且潜在病原体谱广泛。检测脑脊液中升高的细胞因子或趋化因子浓度可能成为中枢神经系统疾病鉴别诊断的有用工具[3]，[5]。

以往关于儿童中枢神经系统感染的研究通常集中在少数预定义的细胞因子上。相比之下，我们分析了一个涵盖超过40种炎症介质的宽泛多重检测组，并采用数据驱动方法，结合统计组间比较、受试者工作特征（ROC）分析和随机森林建模，以识别与中枢神经系统感染相关的候选诊断标志物。该策略使得鉴定出在该临床环境中显示一致区分能力的细胞因子成为可能。

本研究的目的是分析儿童不同中枢神经系统疾病中的脑脊液细胞因子浓度，以识别能够区分中枢神经系统感染与其他中枢神经系统疾病的候选诊断标志物。

章节片段

参与者

我们分析了2014年至2017年间在芬兰图尔库大学医院儿科和青少年医学系接受急性神经系统症状治疗的儿童在常规临床护理中收集的脑脊液样本。这些儿童出现的神经系统症状，无论是否伴有全身性或呼吸道感染，最初均怀疑为中枢神经系统感染。最终，记录了广泛的疾病谱：脑炎、病毒性脑膜炎、细菌性

患者

共有144名因急性神经系统症状接受治疗的儿童，其脑脊液样本可供进一步分析。

总共有32名儿童被发现有中枢神经系统感染。其中，18名诊断为脑炎，4名为病毒性脑膜炎，4名为细菌性脑膜炎或脑脓肿，6名为莱姆神经疏螺旋体病（图1）。在32名中枢神经系统感染儿童中，13例（40.1%）获得了微生物学确认。在8/18例脑炎病例中发现了微生物病因（腺病毒在

讨论

许多研究应用细胞因子谱分析来鉴定能够区分特定中枢神经系统疾病彼此之间或与健康对照组，以及感染性疾病与非感染性神经系统疾病的生物标志物[10]，[11]，[12]，[13]。然而，专门针对儿科患者的研究仍然有限[14]，[15]，[16]。

本研究的关键发现是五种细胞因子，IL-1ra、MIP-1α、RANTES、IL-6和IL-16，提供了中等的总体区分

CRediT作者贡献声明

Heidi Maria P?yh?nen： 写作 – 初稿，可视化，验证，项目管理，方法学，调查，资金获取，数据管理，概念化。 Kaisa Annukka Pietik?inen： 写作 – 初稿，可视化，验证，项目管理，方法学，调查。 Helena Emmi Karoliina Ollila： 写作 – 初稿，可视化，软件，方法学，正式分析，数据管理，概念化。 Ville Tapani Peltola： 写作 – 审阅与

伦理声明

已获得所有参与者或其法定代表的书面知情同意，以参与研究并发表本文。参与者的隐私权已得到遵守。

本研究包括器官或组织捐献者。本研究包括人类生物材料，并已获得捐献者或其近亲或法定代表人的同意，用于本研究和文章发表。本研究中使用的样本并非来自被处决的

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的可能影响本文报告工作的竞争经济利益或个人关系。

资金

本工作得到了P?ivikki和Sakari Sohlberg基金会、图尔库大学基金会、图尔库大学医院国家研究资金（VTR）、芬兰医学基金会以及芬兰儿童神经病学协会的支持。

Heidi Maria P?yh?nen|Kaisa Annukka Pietik?inen|Helena Emmi Karoliina Ollila|Ville Tapani Peltola|Jukka Tapio Johannes Hyt?nen|Marko Salmi|Tuire Terhikki L?hdesm?ki

儿科神经病学，儿科和青少年医学系，图尔库大学医院，图尔库，芬兰