基于NHANES数据库的环境持久性污染物暴露相关青光眼风险因素分析：机器学习预测模型的构建与探索性路径分解

《Computational Biology and Chemistry》：Analysis of Risk Factors for Glaucoma Associated with Environmental Persistent Pollutant Exposure Based on the NHANES Database: Construction of a Machine Learning Prediction Model and Exploratory Pathway Decomposition

　　NHANES 2005–2008年的数据用于评估PFAS与重金属暴露与青光眼的关联。MPAH和血铅显示出名义上的正相关，但均未通过FDR校正。机器学习模型取得了适度的区分能力（AUC 0.62–0.74）。探索性路径分解提示年龄和血压可能是潜在的中介因素。引言青光眼是一种慢性、不可逆的致盲性眼病，以进行性视神经损伤和视野缺损为特征，在全球范围内造成了持续而沉重的疾病负担。传统研究主要关注已确立的危险因素，如眼压升高、年龄增长、种族/民族、家族史和糖尿病（Weinreb等，2014）。然而，相当比例的青光眼病例其发病和进展模式无法仅用经典危险因素来充分解释。近年来，“全身状态—眼部微循环—视神经易感性”这一整合框架日益受到重视，提示青光眼不仅是一种眼部局限性疾病，还与慢性炎症、氧化应激、内分泌与代谢紊乱以及线粒体损伤等全身性通路密切相关（Thomas和Michels，2023）。在此背景下，环境污染物，特别是具有生物蓄积性、持久性和广泛暴露特征的持久性有机污染物（POPs）（如全氟及多氟烷基物质[PFAS]、多氯联苯[PCBs]、某些农药、阻燃剂和重金属），已被认为与青光眼发病机制有关。据推测，慢性低剂量暴露于POPs可能破坏全身免疫稳态，干扰激素受体信号传导，并诱导氧化应激和微血管功能障碍。这些扰动随后参与房水动力学改变、视网膜神经节细胞凋亡和视神经缺血缺氧损伤等关键病理过程，从而增加青光眼风险（Fenton等，2021；Vennam等，2020）。然而，当前证据主要依赖于传统的单一暴露—单一结局回归分析，这些方法难以应对多种污染物之间的高度相关性和联合暴露问题。这一局限性阻碍了对“混合暴露真实风险谱”的精确刻画，并限制了高风险人群识别和风险分层的临床转化。美国国家健康与营养调查（NHANES）是一项具有全国代表性的美国基于人群的调查，整合了标准化问卷数据、体格测量以及来自多种生物样本的实验室检测结果。它为评估环境污染物负荷与青光眼风险之间的关联提供了理想平台（Liu等，2025）。一方面，NHANES能够在统一分析框架内对潜在混杂因素进行严格调整，包括人口学特征、生活方式因素、合并症、药物使用以及全面的实验室指标组合（Yang等，2026）。另一方面，它允许使用多种污染物组合构建“暴露谱”，从而更好地反映真实世界的环境暴露情景。基于这些优势，应用机器学习方法构建青光眼风险预测模型具有巨大潜力。此外，仅仅建立污染物暴露与青光眼之间的关联并不足以推断因果机制通路。将中介分析纳入NHANES框架可进一步回答“暴露如何影响青光眼风险”这一问题。通过将全身炎症标志物、氧化应激相关代谢物和代谢紊乱表型作为候选中介变量，我们能够量化暴露对青光眼的直接效应以及通过中介通路产生的间接效应。这种方法为污染物、全身生物学改变和眼部神经血管损伤之间的机制链提供了定量证据（Shin等，2025）。基于上述背景，本研究旨在利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2005–2008年的数据，系统评估环境持久性有机污染物（POPs）暴露（包括12种全氟及多氟烷基物质[PFAS]和4种重金属）与青光眼风险之间的关联。此外，我们将构建可解释的机器学习预测模型，并进行探索性路径分解以探究潜在的生物学过程。本研究的具体目标如下：1. 评估各种POPs的内暴露水平是否与青光眼风险独立相关，并验证这些关联的稳健性；2. 构建并验证多种机器学习模型，用于个体化青光眼风险预测和特征重要性排序；3. 探索POPs暴露调节青光眼风险的潜在生物学通路。通过“危险因素分析—可解释机器学习预测—中介机制阐明”的整合策略，本研究旨在群体水平上识别与青光眼相关的关键POPs谱，建立具有推广性的风险预测工具，并为未来前瞻性研究和干预策略提供更具可操作性的公共卫生和临床基础。章节片段研究参与者本横断面研究使用了美国国家健康与营养调查（NHANES）2005–2006年和2007–2008年两个周期的数据。纳入标准为：完成移动检查中心（MEC）检查、有环境污染物的血清或血液检测结果、并提供有效的青光眼问卷数据。排除标准为：青光眼状态缺失（n = 6057）、环境污染物或重金属数据缺失者。基线特征在加权后的NHANES样本中，纳入参与者代表总人口44,126,877.27人，其中青光眼组为2,162,608.35人（加权患病率：4.9%），非青光眼组为41,964,268.92人（表S1，补充材料）。与非青光眼参与者相比，青光眼患者年龄显著更大（68.75 ± 11.76岁 vs. 56.54 ± 12.07岁，P < 0.001）。性别分布无显著差异（P = 0.500）。讨论基于NHANES 2005–2008年的数据，本研究系统评估了持久性环境污染物暴露与青光眼风险的关联，并考虑了复杂调查设计和多重填补。加权多变量逻辑回归提示MPAH、血铅和无机汞可能与青光眼存在名义上的关联；然而，这些关联在FDR校正后均不再显著，因此应视为探索性信号。结论总体而言，本研究识别出某些PFAS化合物和重金属与青光眼风险之间存在名义上的关联；然而，这些关联在FDR校正后均未达到统计学显著。因此，这些发现应被视为产生假设的结果，需要在更大规模的前瞻性研究中加以验证。机器学习模型取得了适度的区分能力（AUC 0.62–0.74），这可能有助于群体水平的信号检测，但尚不足以用于临床个体化风险分层。伦理批准不适用。本研究是对美国国家健康与营养调查（NHANES）公开可用、去标识化数据的二次分析，该调查按照《赫尔辛基宣言》进行，并经国家卫生统计中心研究伦理审查委员会批准。资助声明本研究未获得外部资助。利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。CRediT作者贡献声明董子毅：写作—审阅与编辑，调查。韩金东：写作—审阅与编辑，方法学，调查，概念化。王敬瑞：写作—原稿，方法学，调查，概念化。利益冲突声明作者声明，不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争经济利益或个人关系。王敬瑞|韩金东|董子毅