《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》：Revumenib in Pediatric Acute Leukemia: Clinical Activity and Differentiation Syndrome from the AUGMENT-101 Study
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KMT2A重排（KMT2A rearrangement, KMT2Ar）和NUP98重排（NUP98 rearrangement, NUP98r）及NPM1突变（NPM1 mutation, NPM1m）在复发性儿童急性白血病中富集，并与不良结局相关。Revu
KMT2A重排（KMT2A rearrangement, KMT2Ar）和NUP98重排（NUP98 rearrangement, NUP98r）及NPM1突变（NPM1 mutation, NPM1m）在复发性儿童急性白血病中富集，并与不良结局相关。Revumenib是一种选择性menin抑制剂，可破坏menin–KMT2A相互作用并促进白血病细胞分化，已在1/2期AUGMENT-101研究中显示临床活性，支持监管批准。然而，儿童特异性疗效和分化综合征（differentiation syndrome, DS）数据仍有限。研究人员回顾性分析了在单中心接受AUGMENT-101治疗的26例儿童和青少年（年龄1–21岁）。患者接受过大量预处理，既往治疗线数中位数为3（范围1–5）。总缓解率（overall response rate, ORR）为58%，包括复合完全缓解（composite complete remission, CRc）率38%；71%的缓解者通过多色流式细胞术（multicolor flow cytometry）达到可测量残留病（measurable residual disease, MRD）阴性。中位至缓解时间为30天，中位缓解持续时间为59天（范围19–1332）。8例缓解者（53%）接受造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT），6例仍处于缓解。中位随访5.6个月时，31%的患者存活。DS发生于42%，主要为1–2级，经皮质类固醇（corticosteroids）和羟基脲（hydroxyurea）可管理。QTc（校正QT间期）延长不常见（12%）。这些发现支持revumenib在高危儿童急性白血病中具有有意义的临床活性和可管理的毒性，支持在儿童治疗中更早整合menin抑制。
研究背景：KMT2A重排（KMT2A rearrangement, KMT2Ar）位于11q23，是儿童急性白血病常见遗传改变，在儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中占15–25%，在婴儿急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）中可达75%，但在较大儿童ALL中仅约2%。KMT2Ar与原发性难治性疾病、早期复发和较差长期生存相关。此类重排产生致癌融合蛋白，上调HOX基因及其辅因子MEIS1；支架蛋白menin为KMT2A复合物结合HOX启动子所必需，破坏menin–KMT2A相互作用可逆转白血病转录程序并恢复正常造血分化。Revumenib为选择性menin–KMT2A相互作用抑制剂，在1/2期AUGMENT-101研究（NCT04065399）中显示可管理的安全性和令人鼓舞的疗效，促使FDA批准用于≥1岁复发或难治性（relapsed or refractory, R/R）KMT2Ar急性白血病，并扩展至R/R伴易感NPM1突变AML。鉴于revumenib在儿童中的结局数据有限，研究人员开展本项回顾性研究，评估单中心儿童患者的疗效和安全性，为迄今报道的最大单中心儿童经验。
研究方法：研究人员回顾性收集在Children’s Cancer Hospital/University of Texas MD Anderson Cancer Center接受revumenib且纳入AUGMENT-101、治疗时年龄≤21岁患者的人口学、分子、治疗、缓解和安全数据。Revumenib口服，每12小时一次，28天为一周期，按体重和CYP3A4抑制剂调整剂量。主要终点为CRc、形态学无白血病状态（morphologic leukemia-free state, MLFS）、流式细胞术MRD阴性和DS；次要终点包括ORR、总生存（overall survival, OS）和治疗相关不良事件（adverse events, AEs）。数据截止2025年9月。
研究结果：
基线特征：回顾性分析显示，26例患者（11例女性、15例男性）中位年龄9岁（范围0.9–21），85%为AML，81%为KMT2Ar；RAS/MAPK通路和WT1共突变各占19%。患者接受过大量预处理，既往治疗线数中位数为3，62%接受≥3线，54%既往接受异基因HSCT，2例ALL曾接受tisagenlecleucel。提示该队列为高危、重度预处理儿童人群。
缓解：疗效分析显示，ORR为58%（15/26），CRc为38%（10/26），其中完全缓解（complete remission, CR）8%、部分血液学恢复的完全缓解（complete remission with partial hematologic recovery, CRh）8%、不完全血液学恢复的完全缓解（complete remission with incomplete hematologic recovery, CRi）8%、不完全血小板恢复的完全缓解（complete remission with incomplete platelet recovery, CRp）15%；另5例（19%）达MLFS，11例（42%）未缓解/疾病进展。中位至首次缓解1个月（范围1–4），中位缓解持续时间59天（范围19–1332）。14例可评估MRD患者中10例（71%）达MRD阴性。提示revumenib可诱导快速且较深的缓解。
移植与生存：8例缓解者（53%）接受HSCT，其中3例既往接受过HSCT；首次缓解至HSCT中位60天（范围19–117）。移植时8例均处于缓解，包括3例CR/CRh、3例CRi/CRp和2例MLFS。中位随访5.6个月（范围0.3–52.0）时，8例（31%）存活，其中8例移植受者中6例仍处于缓解；非移植患者缓解通常短暂。提示HSCT可巩固revumenib诱导的缓解。
治疗相关不良事件：安全性分析显示，最常见≥3级AEs为发热性中性粒细胞减少81%、血小板减少73%和贫血69%；文本报告10例（38%）发生1–2级电解质异常。QTc延长3例（12%），其中1–2级2例、3级1例，均在减量后缓解且无室性心律失常；2例（8%）在系统性感染期间出现一过性射血分数下降。提示毒性以血液学和感染相关为主，总体可管理。
分化综合征：DS发生于11例（42%），均见于AML且多为KMT2Ar AML，中位年龄13岁（范围1–21）；1–2级9例（82%；1级4例、2级5例），3级2例（18%），无4级或致死性事件。全部接受皮质类固醇，6例（55%）加用羟基脲，5例（45%）短暂中断revumenib 3–5天。DS仅发生于第1周期，中位发生第6天（范围4–18），所有病例在中位5天（范围3–7）后缓解；DS背景下出现的心包积液、容量负荷和射血分数下降被视为该综合征表现；无治疗相关死亡。提示DS常见、早发且可管理。
讨论部分总结：研究人员认为，revumenib在儿童急性白血病中安全且具有临床活性，缓解率与成人相当；27%（7例）儿童获得持久缓解并桥接HSCT。队列覆盖完整儿童年龄范围包括婴儿，且AML富集，反映该人群 salvage 选择有限。不良事件以血液学和感染相关为主，符合重度预处理队列；QTc延长较成人少，原文认为可能反映年龄相关生理差异和QT延长药物暴露较低，但需更大研究确认。该分析首次专门描述接受menin抑制剂儿童患者的DS：DS常见、早发、可管理；历史上DS与急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）治疗相关，现已在menin抑制剂治疗的儿童AML中认识。儿童ALL是否具有相似发生率仍未知，将由未来合作组研究回答。总体AUGMENT-101人群中DS发生率为27%（3级14.9%、4级1.1%），中位发生10天、中位持续12天；本儿童亚组DS发生率42%，尽管更高，但发生时间和严重度与AUGMENT-101相似，多为1–2级；更高频率可能反映儿童特异性炎症反应、较大疾病负荷或更密切监测下更早发现。临床特征与成人相似，经皮质类固醇、常加羟基脲后缓解，未导致治疗中断或死亡；早期识别很重要。儿童DS可能面临独特挑战：年幼患者表达症状困难，液体状态细微变化需及时干预；DS与感染或疾病进展因特征重叠而难以鉴别；随着menin抑制剂向前线推进，儿童特异性DS识别和管理指南将很重要。所有发生DS儿童均对治疗有反应，但样本量限制对DS与疗效关联的结论；其他分化诱导剂既往分析未显示一致关系，需进一步研究。研究中高早期疾病控制率和深度分子缓解凸显menin抑制单药用于R/R KMT2Ar AML的潜力，该人群历史结局差；revumenib产生ORR 58%、CRc 38%，缓解快速且MRD清除率高；超过半数缓解者在中位2周期后接受HSCT，提示可能获得持久获益。复发仍是问题，强化了早期HSCT巩固的必要性；供者识别应与挽救治疗并行以便及时移植。部分儿童在计数未完全恢复前接受HSCT，提示更早移植可能有利，但需确认；尽管HSCT前有显著治疗史，无患者发生移植失败或血小板/中性粒细胞植入延迟，未见肝静脉闭塞病/窦状隙阻塞综合征（veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome, VOD/SOS）发生率增加；部分患者在HSCT后恢复revumenib作为维持策略，另文探讨。新出现的数据表明menin–抑制剂界面的获得性突变可能介导耐药，凸显下一代药物需求；未来应评估revumenib在更多基因组亚组、合理联合策略、HSCT后场景以及KMT2Ar和其他HOX驱动白血病前线治疗中的整合；鉴于这些疾病结局差，单臂研究可能是加速临床开发最可行的方法。研究结论部分翻译：尽管受样本量限制，本研究为迄今接受menin抑制剂治疗的最大儿童队列。这些数据首次提供证据，靶向menin–KMT2A相互作用可在儿童中产生持久、使HSCT可行的缓解，并为该人群DS提供重要见解。总体而言，这些发现支持menin抑制剂在儿童急性白血病中的继续开发，并强调协调儿童–成人试验策略以实现持久、可能治愈结局的重要性。
