《Clinical Neurophysiology》：A revised motor unit number estimate detects presymptomatic motor neuron loss in amyotrophic lateral sclerosis
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目的：评估修订版无刺激运动单位数目估算法（revised motor unit number estimate, REMUNE）检测肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）运动单位（motor unit, MU）
目的：评估修订版无刺激运动单位数目估算法（revised motor unit number estimate, REMUNE）检测肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）运动单位（motor unit, MU）丢失的可行性与敏感性。
方法：18例ALS患者和12名健康对照者在一年内接受了至多六次评估。研究人员在稳定的收缩过程中，于十个力级水平下，从临床相关的手部和下肢肌肉双侧记录高密度表面肌电（high-density surface EMG, HDSEMG）。运动单位分解采用基于盲源分离（blind-source separation, BSS）的方法，遵循一种新型REMUNE算法。对于ALS患者，同时记录ALS功能评定量表修订版（ALS functional rating scale-revised, ALSFRS-R）评分和运动单位数目指数（motor unit number index, MUNIX）。
结果：在校正年龄和性别后，ALS患者的REMUNE低于健康对照者（24.9对52.1，p=0.006；-52%）。当仅分析肌力强劲的ALS肌肉时，这一差异仍然存在（26.0对56.1，p=0.027；-54%；肌力数据仅在首次访视时获得）。在ALS组内，肌力弱的肌肉比肌力强的肌肉产生更低的REMUNE值（15.5对26.0，p=0.003；-40%）。在所有参与者中观察到REMUNE随年龄增长而下降（-0.85单位/年，p=0.014）。ALS肌肉的REMUNE随时间保持稳定（p=0.997）。
结论：REMUNE能够区分ALS肌肉与健康肌肉，并捕获与肌力相关的运动单位丢失。
意义：REMUNE对症状前运动单位丢失的敏感性凸显了其作为早期诊断辅助工具和临床试验分层工具的潜力。
解读文章：修订版无刺激运动单位数目估算法在肌萎缩侧索硬化症中的临床应用与意义
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种以上、下运动神经元进行性退变为特征的神经退行性疾病，最终导致严重肌无力、萎缩、呼吸衰竭。目前ALS仍无法治愈，中位生存期仅约3年。临床试验迫切需要能够早期、准确识别运动神经元丢失的生物标志物，尤其是在肌肉无力出现之前的轻度运动损害阶段。运动单位数目估算法（motor unit number estimation, MUNE）可量化尚存运动神经元池的大小，弥补复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, CMAP）在早期疾病中因代偿性神经再支配而假性保留的不足。然而，传统MUNE技术依赖外周神经电刺激，不仅逆转了运动单位募集顺序，还存在患者不适、设备要求高、刺激伪迹和交替现象等技术限制。即使较新的运动单位数目指数（motor unit number index, MUNIX）和MScanFit仍基于电刺激。为此，研究人员开发了完全无刺激的修订版运动单位数目估算法（revised motor unit number estimate, REMUNE），其数学基础已先前发表，本次研究首次在ALS队列和健康对照者中进行临床验证。
研究人员于2023年4月至2024年11月期间，通过国王学院医院运动神经门诊招募了18名ALS患者，并通过多种渠道招募了12名年龄匹配的健康对照者。ALS诊断依据金海岸标准，纳入标准包括年龄18至90岁、可独立行走、有肢体受累证据。研究经卫生研究管理局和威尔士卫生与护理研究伦理委员会批准，所有参与者签署知情同意。参与者进行至多6次、间隔约2个月的研究访视。研究人员使用Sessantaquattro+系统（OT Bioelettronica）记录64通道高密度表面肌电（high-density surface EMG, HDSEMG），选取双侧第一骨间肌（first dorsal interosseous, FDI）、拇短展肌（abductor pollicis brevis, APB）、小指展肌（abductor digiti minimi, ADM）和胫骨前肌（tibialis anterior, TA）。每个肌肉分别进行100%、80%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%和0%最大自主收缩（maximal voluntary contraction, MVC）的梯度等长收缩，同时记录肌力。HDSEMG信号经带通滤波和自适应频域滤波预处理后，使用MUedit工具进行盲源分离（blind-source separation, BSS）运动单位分解。REMUNE定义为100%MVC与0%MVC时原始HDSEMG信号二阶矩（均方幅值）之差，除以所有保留运动单位重建运动单位动作电位序列平均二阶矩。ALS患者同时进行MUNIX评估和ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分，首次访视记录医学研究委员会（Medical Research Council, MRC）肌力评分。数据分析采用线性混合效应模型（linear mixed-effects regression, LMER）等方法。
研究结果显示：ALS队列平均年龄61.2岁，67%为男性，起病部位以上肢为主（61%）；对照组平均年龄58.3岁，男女各半。ALS组中位ALSFRS-R基线评分为40，每月下降0.68分（p=0.0048），进展速度比平均慢约32%。MUNIX在ALS组显著低于对照组（109.6对200.0，p<0.0001，降低45.2%），各肌肉均显著下降，且ALS组MUNIX每月下降3.3（p=0.008）。REMUNE分析共收集910次HDSEMG记录。在校正年龄和性别后，ALS组REMUNE显著低于对照组（24.9对52.1，p=0.006；降低52%）。仅分析肌力正常的强ALS肌肉时差异仍显著（26.0对56.1，p=0.027；降低54%）。肌肉特异性分析显示APB、FDI、ADM均显著降低，TA未达显著。ALS组内，弱肌的REMUNE显著低于强肌（15.5对26.0，p=0.003；降低40%），其中APB和FDI显著而ADM不显著，符合ALS“分裂手”现象。所有参与者中REMUNE随年龄显著下降（-0.85单位/年，p=0.014），性别无影响。REMUNE在重复访视中保持稳定。REMUNE与ALSFRS-R无显著关联（p=0.862），与MUNIX弱相关（r=0.178，p<0.0001），但混合模型中MUNIX不能显著预测REMUNE。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析显示REMUNE具有中等区分能力（AUC=0.696），MUNIX区分度更高（AUC=0.804），两者差异显著（p<0.001）。
讨论部分指出，REMUNE作为首个临床背景下的无刺激运动单位数目估算方法，能区分健康手部肌肉与弱肌及强ALS手部肌肉，与MUNIX模式一致。最显著差异见于APB和FDI，与分裂手现象相符。TA未达显著可能与该队列上肢起病为主、TA解剖变异性大、电极距皮肤较远、电极间距较大导致空间平均增加等因素有关。REMUNE对强肌与弱肌的区分反映其对代偿性再支配早期阶段和失代偿阶段的敏感性，提示其可检测亚临床运动单位丢失。REMUNE在ALS中稳定可能与随访时间短（中位5个月）、进展较慢、选择偏倚和地板效应有关。年龄对REMUNE有显著影响而与MUNIX无关，提示REMUNE对年龄相关运动单位重塑更敏感，未来需按年龄分层建立参考值。REMUNE与MUNIX弱相关但均有独立区分能力，说明二者捕获运动单位病理的不同生理属性。REMUNE数值低于MUNIX可能归因于高密度表面肌电分解固有的运动单位可检测性偏倚，倾向于识别浅表、幅值大、可分离性好的运动单位。研究局限性包括样本量小、观察期短、以上肢起病为主、未进行家庭监测验证。未来研究需延长随访、纳入更多样化ALS表型，并组合神经丝轻链、遗传标志物及机器学习等方法。REMUNE的无刺激特性使其有望用于分散化ALS监测。
结论：REMUNE是一种新型无刺激运动单位数目估算方法，在ALS早期和晚期均对运动单位丢失敏感。其区分症状前病理生理改变与健康肌肉的能力最具早期生物标志物潜力。无刺激设计支持在医院和社区环境中广泛使用，经更大规模、更多样化队列验证后，REMUNE有望增强早期诊断、改善疾病进展监测、指导及时治疗干预，最终改善ALS患者的预后。
