别嘌醇在治疗中断和剂量递增后诱发的药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的有指导意义的病例：涉及HLA-B*58:01和HLA-A*33:03的药物基因组学易感性

《Asia Pacific Allergy》：An instructive case of allopurinol-induced Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms after treatment interruption and dose escalation: Pharmacogenetic susceptibility involving HLA-B*58:01 and HLA-A*33:03

　　作为高尿酸血症的一线治疗药物，别嘌醇是公认的严重药物反应病因之一。虽然在某些亚洲人群中推荐筛查HLA-B*58:01风险等位基因，但其他祖先人群也可能携带易感等位基因。一名68岁的菲律宾女性在长期耐受后重新启用别嘌醇，随后发生伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。重新启用约3个月后，她出现进行性瘙痒性皮疹、嗜酸性粒细胞增多和急性肾损伤。停用别嘌醇并开始使用泼尼松后，肾功能改善，嗜酸性粒细胞增多症消退。人类白细胞抗原基因分型检测出HLA-B*58:01和HLA-A*33:03，这两个等位基因与别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应相关，并已在包括菲律宾人在内的多个亚洲人群中有报道。患者完成了泼尼松逐渐减量方案，症状完全缓解。本病例强调需要考虑传统目标族群之外的药物基因组学风险因素，并表明即使在既往耐受的情况下，在别嘌醇重新启用并剂量递增后仍可能发生此类反应。

引言

别嘌醇是治疗高尿酸血症和痛风广泛使用的降尿酸药物[1]。然而，别嘌醇与严重皮肤不良反应（SCARs）相关，包括伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）[2]，其死亡率范围为1.2%至7.1%[3]。别嘌醇诱导的SCARs与HLA-B*58:01等位基因密切相关，尤其在汉族、泰国和韩国人群中，而新证据也涉及HLA-A*33:03[1,4]。目前的筛查指南侧重于某些高风险人群，可能低估其他人群的易感性。

我们报告一例菲律宾女性患者，其祖先通常不会触发人类白细胞抗原（HLA）预筛查，她在未进行药物基因组学检测的情况下使用了别嘌醇。第二个方面是尽管既往耐受，但在重新启用别嘌醇后发生DRESS。回顾性分析发现，她具有双重遗传易感性。

病例报告

一名68岁菲律宾裔女性，自2012年起居住在加拿大，表现为进行性瘙痒性皮疹和嗜酸性粒细胞增多。病史包括2型糖尿病、高血压、血脂异常、冠状动脉疾病、痛风以及慢性肾脏病，基线估算肾小球滤过率（eGFR）为55 mL/min/1.73 m2。她既往耐受别嘌醇300 mg每日。在中断2至3周后，于2022年11月4日以600 mg每日重新启用别嘌醇；症状在83天后出现（图1）。她否认使用任何新药或补充剂。

图1

别嘌醇暴露时间线和实验室检查过程。图A显示了别嘌醇开始、治疗中断、以600 mg/天重新开始、症状出现和停药。图B显示了从症状出现起，在皮质类固醇治疗和恢复期间嗜酸性粒细胞计数和血清肌酐的变化。泼尼松于2023年2月10日增加至50 mg/天，持续7天，随后进行7天逐渐减量。

就诊前3天，她出现手臂瘙痒性丘疹和疼痛性唇肿胀。实验室检查显示嗜酸性粒细胞增多（1.6 × 10?/L）和急性肾损伤（eGFR 35 mL/min/1.73 m2）。4天后，她因主观发热、结膜刺激、唇肿胀加重伴皲裂，以及累及90%体表面积的广泛红斑丘疹和斑块返回。最高记录体温为37.2°C。开始使用泼尼松20 mg每日和抗组胺药。尽管接受治疗，皮疹仍进展，嗜酸性粒细胞升至4.8 × 10?/L，eGFR降至22 mL/min/1.73 m2。尿液分析显示白细胞和透明管型，伴轻度白蛋白尿，无血尿。未发现新的肾毒性暴露，但摄入不足和脱水可能也有影响。肝酶正常。鉴于既往耐受，最初未怀疑别嘌醇。随着皮疹进行性加重、嗜酸性粒细胞增多和肾功能障碍，随后识别出别嘌醇诱导的DRESS。无脓疱、黏膜糜烂、大疱或表皮剥脱，不支持急性泛发性发疹性脓疱病和Stevens–Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）。详细RegiSCAR标准见表1。

表1. 该患者的RegiSCAR评分

| RegiSCAR项目 | 评分 | 患者发现 |
| --- | --- | --- |
| 发热≥38.5°C | -1/0/2 | 主诉发热；最高记录体温37.2°C |
| 淋巴结肿大 | 0/1 | 未记录淋巴结病 |
| 嗜酸性粒细胞增多 | 0/1/2 | 峰值嗜酸性粒细胞4.8 × 10?/L |
| 非典型淋巴细胞增多 | -1/0/1 | 未发现 |
| 皮疹面积>50%体表面积 | -1/0/1 | 约90%体表面积 |
| 皮疹提示DRESS | -1/0/1 | 轻度面部水肿，固定性丘疹和斑块伴脱屑 |
| 皮肤活检提示DRESS | -1/0/1 | 活检显示真皮浅层和中层血管周围中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润及红细胞外渗，符合治疗中药物疹 |
| 器官受累 | 0/1 | 急性肾损伤；基线eGFR 55，最低22 mL/min/1.73 m2，尿白蛋白/肌酐比值4.2 mg/mmol |
| 皮疹消退≥15天 | -1/0/1 | — |
| 排除其他原因 | 0/1 | HBV血清学（HBsAg和抗-HBc）、抗-HCV、HIV、CMV和EBV核酸扩增、类圆线虫血清学、PR3/MPO-ANCA、血清类胰蛋白酶，以及PDGFRA、PDGFRB、FGFR1和JAK2重排的FISH检测均为阴性 |

总分5分符合可能DRESS。

ANCA，抗中性粒细胞胞浆抗体；BSA，体表面积；CMV，巨细胞病毒；DRESS，伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应；EBV，EB病毒；eGFR，估算肾小球滤过率；FISH，荧光原位杂交；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；HIV，人类免疫缺陷病毒；MPO，髓过氧化物酶；NAT，核酸扩增检测；PR3，蛋白酶3；WBC，白细胞。

别嘌醇于2023年2月10日停用，泼尼松加量至50 mg每日（1.1 mg/kg/天；体重46 kg）。HLA基因分型检测出HLA-B*58:01和HLA-A*33:03。泼尼松在7天内逐渐减量，无复发。皮疹消退，遗留炎症后色素沉着。肾功能和嗜酸性粒细胞计数恢复至基线，并在7个月随访时保持稳定。非布司他在DRESS消退7个月后开始使用，耐受良好。一过性TSH抑制，游离T4正常后恢复正常。

讨论

既往对别嘌醇耐受并不保证将来仍耐受。我们的患者在使用别嘌醇7个月后因治疗中断，以更高剂量重新启用；12周后发生DRESS。既往暴露可能促成致敏。

HLA-B*58:01与别嘌醇诱导的SCAR之间的关联已明确，并在特定人群中进行常规筛查。该患者未进行检测，因为其祖先不属于“高风险”人群。然而，除非风险等位基因在人群中的频率真正为零，否则仅限于祖先的筛查可能无法识别易感个体。最近来自夏威夷菲律宾人的数据显示，HLA-B*58:01流行率为7.2%[5]，高于非裔美国人报告的4%[6]，支持在该人群中进行预防性筛查可能具有成本效益。

新证据表明，HLA-A*33:03是日本、韩国、汉族和欧洲队列中别嘌醇诱导SCAR的独立风险等位基因，优势比范围为3.3至25.2[7–10]。报告频率从菲律宾人的5%至6%到中国人的10%至15%不等[11]，支持进一步评估更广泛、多标记物筛查策略，特别是在移民人口多样化、祖先混合常见的国家。

我们的患者同时携带HLA-B*58:01和HLA-A*33:03，这种共现文献中罕见，可能由于单等位基因临床检测方案所致。尽管既往研究表明这两个等位基因之间存在潜在连锁不平衡[12,13]，但来自等位基因频率网数据库的数据显示，它们在不同人群中的共现存在显著差异（表2），凸显了遗传易感性的复杂性以及多标记物筛查的潜在价值。同时携带两个等位基因在SCAR中的临床意义仍不确定，因为当前证据主要独立评估每个等位基因。需要进一步研究以阐明潜在的叠加或协同效应。

表2. 选定人群中HLA-A*33:03和HLA-B*58:01的频率及共现

| 祖先（n） | HLA-A*33:03 | HLA-B*58:01 | HLA-A*33:03和HLA-B*58:01 |
| --- | --- | --- | --- |
| 欧洲白人（n = 1,242,890） | 0.32% | 0.73% | 0.055% |
| 非裔美国人（n = 416,581） | 5.18% | 3.78% | 0.11% |
| 非洲人（n = 28,557） | 5.23% | 4.25% | 0.11% |
| 西班牙裔美国人（n = 146,714） | 0.82% | 1.42% | 0.052% |
| 中国人（n = 99,672） | 10.11% | 8.74% | 5.86% |
| 印度人（n = 185,391） | 9.92% | 4.20% | 2.34% |
| 菲律宾人（n = 50,614） | 5.11% | 4.04% | 2.44% |
| 日本人（n = 24,582） | 6.48% | 0.76% | 0.30% |
| 韩国人（n = 77,584） | 15.29% | 6.03% | 4.01% |

数据来自等位基因频率网数据库[11]。

HLA筛查的效用应从阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）两方面考虑。尽管PPV因HLA等位基因、药物和研究人群而异，报告PPV范围约为1%至55%，而评估过的药物–HLA关联中NPV始终超过99.8%[14]。阴性结果提供有力保证，患者不太可能发生与所检测等位基因相关的特定药物诱导SCAR。这种高NPV代表了重要的临床获益，尤其是当潜在结局是罕见但严重且可能危及生命的不良反应时。

现代高通量方法，包括下一代测序和多等位基因TaqMan基因分型面板，允许同时评估多个HLA等位基因。将已建立的检测面板扩展到包含其他临床相关等位基因，可能仅需极少的额外实验室成本，而不是每个检测等位基因按比例增加费用。这种可扩展性支持了超越选定祖先群体的更广泛HLA筛查策略的临床实用性。

合并肾脏疾病可能促成了疾病发生[15]。肾功能不全减少氧嘌呤醇清除并增加全身暴露[16]。相对于肾功能较高的起始剂量与别嘌醇超敏综合征相关[17]。每日剂量≥200 mg与SJS/TEN风险增加相关（校正优势比=36；95% CI=17–76）[18]。我们的患者在既往耐受300 mg/天后，以600 mg/天重新启用别嘌醇。因此，指南建议起始剂量≤100 mg/天，或慢性肾脏病3期及以上患者更低，并逐渐滴定[1]。

本病例表明，别嘌醇诱导的DRESS可能在治疗中断后剂量递增时发生，尽管既往耐受。同时检出HLA-B*58:01和HLA-A*33:03凸显了重叠的遗传易感性，支持评估包容祖先、多标记物HLA筛查策略以减少可预防的SCAR。

致谢

根据机构政策，本病例报告无需伦理批准。已获得患者书面知情同意以发表。

作者贡献

Yiwa Suksawat参与工作构思和设计、数据获取、分析和解释，以及稿件起草。Tiffany Wong和Raymond Mak参与工作构思和设计、临床监督及稿件批判性修订。Bruce Carleton和Wan-Chun Chang参与临床数据解释、药物基因组学数据解释及稿件批判性修订。Sheila Au参与临床数据解释及稿件批判性修订。所有作者批准稿件最终版本，并同意对工作所有方面负责。

利益冲突

TW获得Sanofi、Covis和AstraZeneca的演讲费。RM获得Sanofi、CSL Behring和Pfizer的演讲费。这些关系与本研究无关。其余作者无财务利益冲突。