美国不同年龄组患者使用延迟释放/缓释哌甲酯的真实世界剂量滴定模式研究

《Clinical Therapeutics》：Real-World Dose Titration Patterns Across Age Groups in Patients Treated With Delayed-Release/Extended-Release Methylphenidate in the United States

　　

目的 延迟释放/缓释哌甲酯（DR/ER-MPH）（JORNAY PM?；原HLD 200）是首个获准用于≥6岁注意缺陷/多动障碍（ADHD）患者的晚间给药型哌甲酯制剂。该制剂设计用于结肠吸收，预期可在晨起、全天及晚间提供症状控制。尽管临床试验已确立其在6–12岁儿童中的疗效，但关于该药物在真实世界实践中如何滴定和维持的信息仍较少，尤其是在青少年和成人中。本研究旨在表征DR/ER-MPH在不同年龄组中的真实世界滴定和维持给药模式。 方法 这项回顾性观察性研究使用IQVIA美国专业费用索赔和处方索赔的关联数据库分析处方模式。纳入2019年7月至2022年8月期间启动DR/ER-MPH且年龄≥4岁的患者，要求其具备至少6个月基线和12个月随访数据。对至少四次处方配药的患者评估每次配药的剂量趋势，维持剂量定义为连续两次相同剂量的处方。分析为描述性分析。 结果 在2,831名符合条件的患者中（平均年龄：18.3岁；58%为男性），起始平均滴定剂量为33.2 mg，60%的患者以20 mg起始治疗。至第四次处方时，平均滴定剂量增至49.4 mg，反映随时间逐渐上调滴定。99%的患者达到维持剂量，成人的平均维持剂量（61.4 mg）高于儿童和青少年（51.8 mg）。 意义 本研究结果凸显了真实世界滴定模式与临床试验观察结果的差异，表现为更保守的上调滴定和较低剂量的稳定维持。重要的是，这是首个纳入成人患者的大规模分析，扩展了DR/ER-MPH跨年龄组使用的证据基础。有必要开展进一步研究，以评估这些真实世界给药模式如何影响ADHD患者的治疗结局和功能改善。

一、研究背景与目的

注意缺陷/多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，以注意力不集中、多动和冲动为特征，且常持续至成年。在美国，2022年3–17岁儿童和青少年的ADHD现患率为10.5%，2023年美国成人ADHD现患率为6.0%。ADHD显著影响健康相关生活质量，并对患者个体和社会造成沉重负担。

当前ADHD治疗指南强调改善整体功能，反映出实践从单纯症状减轻转向纳入可靠有效的ADHD相关功能结局评估。中重度ADHD的药物治疗最常包括精神兴奋剂，被认为是最高效的治疗选择；非兴奋剂药物用于兴奋剂不耐受、禁忌或症状控制不足的特定情况。

延迟释放/缓释哌甲酯（DR/ER-MPH）（JORNAY PM?；原HLD200）于2018年获FDA批准，为每日一次晚间给药的制剂，适用于≥6岁ADHD患者。该制剂在结肠吸收，延迟释放技术与结肠环境的吸收特性共同产生延长的药代动力学特征。

关于缓释兴奋剂滴定和维持给药模式的真实世界证据仍然有限，DR/ER-MPH在青少年和成人ADHD患者中的使用数据更为稀缺。虽然临床试验已证明其在儿科人群中的疗效，但关于DR/ER-MPH在儿科和成人常规实践中如何滴定和维持的信息仍较少。个体化剂量滴定是使用缓释哌甲酯制剂治疗ADHD的重要环节，需根据患者反应和耐受性调整剂量。本研究填补了这一空白，考察儿童、青少年和成人中DR/ER-MPH的真实世界滴定和维持给药模式，为临床决策和个体化剂量优化提供实用见解。

二、研究方法概述

研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究，使用IQVIA开源纵向处方索赔（LRx）和专业费用索赔（Dx）数据库的关联数据。LRx数据库代表美国约88%零售配药和65%邮购配药的已配发处方，Dx数据库代表美国约75%的医生诊疗活动。研究纳入2019年7月1日至2022年8月31日期间至少有一次DR/ER-MPH处方配药记录的患者，要求年龄≥4岁、数据库关联成功、基线和随访期有患者活动记录、药房稳定性达标，且为初治患者（基线6个月内无DR/ER-MPH处方），并在12个月随访期内有≥4次处方配药。最终纳入2,831名符合条件的患者。研究评估了前4次处方的平均滴定剂量、维持剂量（连续两次相同剂量的处方）及达到维持剂量的时间，并按年龄组进行分层分析。

三、研究结果

人口学和基线特征

所有合格患者的平均（中位）年龄为18.3岁（13岁）；多数患者年龄为6–12岁（42%），其次为13–17岁（30%）、≥30岁（16%）、18–29岁（12%）和4–5岁（1%）。多数为男性（58%），居住在美国南部地区（56%），第三方支付为最常见支付类型（93%）。基线期平均查尔森合并症指数（CCI）为0.1。最常见的合并症包括焦虑（26%）、情绪障碍（19%）和重度抑郁障碍（15%）。60%的患者基线期无兴奋剂使用证据；基线期哌甲酯（MPH）使用率为26%，安非他明（AMP）使用率为16%。

给药模式

在所有2,831名患者中，至第四次处方时，平均（中位）滴定剂量从首次处方的33.2 mg（20 mg）增至49.4 mg（40 mg），反映随时间上调滴定。最低滴定剂量（20 mg）的患者比例从首次处方的60%降至21%。第四次处方时，较高剂量更为常见：36%处方40 mg，26%处方60 mg，13%处方80 mg，6%处方100 mg及以上。

跨4次处方，4–17岁儿童的平均（SD）滴定剂量最低，≥18岁成人最高。在儿童中，6–12岁患者跨所有处方的平均滴定剂量最低，13–17岁青少年较高。

99%的患者（n=2,795）达到平均维持剂量，平均维持剂量为54.5 mg。最常见的维持剂量为40 mg（31%）、60 mg（28%）、80 mg（17%）和20 mg（16%）。达到维持剂量的平均时间为99.3天，中位时间为61天。

儿童（99%；n=2,031）和成人（99%；n=764）几乎全部达到维持剂量。平均维持剂量随年龄增加而升高：成人中80 mg（23%；儿童15%）和100 mg（14%；儿童6%）维持剂量的比例高于儿童。儿童和青少年的平均维持剂量为51.8 mg，成人为61.4 mg。儿童和青少年达到维持剂量的平均（中位）时间为100.1天（59天），成人为97.3天（62天）。在儿童中，13–17岁青少年在80 mg（17%；6–12岁为13%）和100 mg（7%；6–12岁为5%）剂量达到维持剂量的比例高于6–12岁儿童。6–12岁儿童的平均维持剂量为50.4 mg，13–17岁青少年为53.7 mg。

处方模式跨连续配药显示上调滴定趋势。至第二次处方时32%患者维持在20 mg，第三次降至25%，第四次降至21%。相反，较高剂量处方随时间更为常见：80 mg在第二次处方中占7%，第三次增至11%，第四次达13%；100 mg及以上从第二次处方的4%增至第四次处方的6%。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，这项回顾性研究是首个描述美国ADHD儿科和成人患者DR/ER-MPH患者特征和给药模式的真实世界研究。研究发现患者在真实世界中通常以较低剂量起始，前几次配药中渐进上调滴定，维持剂量通常在约3个月内达到，最常见的最终剂量为40 mg、60 mg和80 mg。成人比儿童更可能在较高剂量（如80 mg或100 mg）稳定，提示剂量需求存在年龄相关差异。

与临床试验相比，真实世界给药模式存在明显差异。一项6–12岁儿童的DR/ER-MPH 3期临床试验显示，平均优化剂量为66.2 mg，在6周内达到；另一项试验采用从40 mg起始、2周内增至60 mg或80 mg的固定剂量滴定方案。而本真实世界研究发现儿童、青少年和成人达到的维持剂量以40 mg最常见，其次为60 mg；6–12岁儿童平均维持剂量为50.4 mg，低于临床试验中证明显著获益的优化剂量。真实世界滴定速率较3期临床试验更慢。

这些差异可能归因于患者人群和治疗背景的差异：真实世界研究未排除有精神科合并症的患者，而注册试验仅纳入对立违抗障碍患者并排除了双相障碍、抑郁、焦虑或精神病等精神科疾病；注册试验纳入既往有兴奋剂使用的患者，而本研究中仅40%的患者基线期有兴奋剂使用；研究设计仅观察四次处方配药，可能限制完整捕捉滴定过程；维持剂量的定义也与临床试验中基于症状改善和耐受性的优化剂量定义不同。

研究优势包括使用大型索赔数据库提供大样本队列、广泛地理覆盖和代表所有支付类型的患者样本。局限性包括索赔数据为支付目的收集可能存在编码问题、开源数据库无法覆盖所有医疗活动、COVID-19流行可能影响配药率等。

研究结论

总之，这项真实世界研究揭示了与ADHD儿童DR/ER-MPH对照临床试验相比不同的给药趋势，许多患者滴定更为保守并在较低剂量稳定。重要的是，本研究为成人和青少年患者增加了新数据，这一人群的DR/ER-MPH给药模式真实世界证据相对有限，尤其是在常规临床实践中。这些发现凸显了理解DR/ER-MPH在日常临床实践中如何使用的重要性，尤其是在具有不同合并症和治疗史的患者群体中。需要进一步研究评估真实世界给药模式如何影响临床结局，包括症状控制和功能改善，以支持DR/ER-MPH在所有年龄组的优化使用。