基于FAERS与EudraVigilance数据库的Mirvetuximab Soravtansine真实世界安全性特征：一项人群药物警戒研究

《Clinical Therapeutics》：Real-World Safety Profile of Mirvetuximab Soravtansine: A Population-Based Pharmacovigilance Study Leveraging FAERS and EudraVigilance Databases

　　

目的 Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）是首个靶向叶酸受体-α（FRα）阳性铂耐药卵巢癌的获FDA批准的抗体药物偶联物（ADC）。尽管已进入临床实践，但其全面的上市后真实世界安全性证据仍然有限。本研究旨在利用大规模药物警戒数据库，系统刻画MIRV在真实世界中的不良事件（AE）特征，并识别潜在安全性信号。 方法 本研究采用回顾性药物警戒分析，数据来源于美国FDA不良事件报告系统（FAERS，2022—2025年）。所有男性患者提交的报告均被排除。安全性信号在系统器官分类（SOC）、标准化MedDRA查询（SMQ）及首选术语（PT）三个层面进行评估。采用4种算法进行不成比例分析：报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）及多项伽马泊松收缩器（MGPS）。同时进行发病时间（TTO）分析以评估不良事件发生模式，并利用EudraVigilance数据库进行外部验证。 结果 在FAERS中共识别出1,249份MIRV相关报告，对应2,577个不良事件。在SOC层面，眼部疾病是最常报告的不良事件（n = 593），且显示出最强的不成比例信号（ROR：13.79，95% CI：12.58–15.12）。在PT层面，报告频率最高的3个不良事件分别为视力模糊（n = 97）、周围神经病变（n = 95）和白内障（n = 75）。在检出的安全性信号中，按IC025值排序，最强的信号为角膜炎（ROR：390.64，PRR：383.08，EBGM05：269.06，IC025：5.06）、角膜病变（ROR：487.9，PRR：479.78，EBGM05：323.68，IC025：4.87）及肺炎（ROR：56.93，PRR：55.37，EBGM05：43.35，IC025：4.64）。共识别出44个阳性PT层面信号。常见已列明不良事件包括视力模糊、周围神经病变、白内障、腹泻及腹痛。潜在新型（未列明）信号包括失明、结肠炎、肺纤维化、青光眼、肠穿孔及散光。TTO分析显示，42.9%的不良事件在治疗启动后1个月内发生，提示早期发生模式。在EudraVigilance数据库中识别出527份MIRV相关报告。在SOC层面，眼部疾病再次显示出最强的不成比例信号，与FAERS结果一致。在PT层面，报告频率最高的不良事件为肺炎（n = 47）、周围神经病变（n = 45）和视力模糊（n = 43），而角膜炎、角膜病变及肺炎显示出最强的不成比例信号。FAERS与EudraVigilance之间共识别出29个重叠阳性信号，进一步支持所观察到的安全性信号的稳健性。 意义 这项双数据库药物警戒研究提供了与MIRV已知眼部毒性特征一致的可靠真实世界证据，并识别出需进一步临床关注的其他潜在安全性信号。这些发现可能有助于临床医生优化接受MIRV治疗患者的风险评估与监测策略。

一、研究背景与问题提出

卵巢癌常被称为“沉默的杀手”，因其早期症状如腹胀、尿急和盆腔疼痛往往缺乏特异性而易被忽视，多数患者确诊时已处于晚期。作为全球妇科癌症相关死亡的主要原因之一，卵巢癌每年新增病例超过31万例，死亡约20万例，发病率以西欧和北美最高。晚期疾病的标准治疗为肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗。尽管多数患者初期对治疗有反应，但约80%最终复发，铂耐药患者治疗选择极为有限，客观缓解率仅为15%–20%，无进展生存期（PFS）仅约3–4个月。虽然贝伐珠单抗和PARP抑制剂在特定人群中改善了预后，但铂耐药卵巢癌的有效治疗仍是未满足的临床需求。

Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）是一种靶向叶酸受体-α（FRα）的抗体药物偶联物（ADC），FRα在许多上皮性卵巢癌中高表达。经受体介导内化后，MIRV释放美登素类载荷DM4，干扰微管组装并诱导肿瘤细胞死亡。此外，MIRV通过DM4代谢物的细胞外释放产生旁观者效应，对邻近FRα阴性肿瘤细胞发挥细胞毒活性。临床研究已证明其在FRα阳性铂耐药卵巢癌患者中的显著疗效。在II期SORAYA试验中，MIRV达到32.4%的客观缓解率（ORR）和6.9个月的中位缓解持续时间。这些结果支持了美国FDA于2022年加速批准MIRV用于既往接受过1至3线治疗的FRα阳性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。随后，III期MIRASOL试验证明其显著优于研究者选择的化疗，ORR（42.3% vs. 15.9%）、中位PFS（5.62 vs. 3.98个月）和中位总生存期（16.46 vs. 12.75个月）均有改善。

尽管疗效良好，MIRV伴随独特的毒性特征。临床试验中常见不良事件（AE）包括视力模糊、角膜异常、恶心、腹泻、疲劳和周围神经病变。眼部毒性已成为最受关注的临床安全性问题，约40%患者出现视力模糊，3级及以上眼部事件发生率高达9%。此外还观察到肺、血液学和胃肠道毒性。由于MIRV已进入铂耐药卵巢癌的临床实践，准确刻画其安全性特征对于早期识别治疗相关毒性、优化监测策略和改善患者管理至关重要。

然而，目前关于MIRV安全性风险的认识主要来自临床试验，而临床试验通常涉及高度选择的人群、预设的入组标准和有限的随访时间。因此，常规临床实践中发生的罕见、迟发或严重不良事件可能未被充分识别。虽然上市后药物警戒数据库为在更广泛人群中评估药物安全性提供了机会，但针对MIRV的全面真实世界评估仍然有限。特别是，MIRV相关不良事件的整体谱系、潜在安全性信号的强度、毒性发生的时间模式以及不同药物警戒系统间信号的一致性尚未被充分表征。因此，本研究利用FAERS和EudraVigilance数据库，系统评估MIRV的真实世界安全性特征，通过多种信号检测算法的不成比例分析，结合发病时间（TTO）分析和外部验证，旨在识别与MIRV相关的已确立和新兴安全性信号，为临床风险评估、个体化监测策略和未来前瞻性安全性研究提供证据。

二、主要技术方法

研究人员采用回顾性药物警戒分析方法，数据来源于FAERS数据库2022年第四季度至2025年第四季度（MIRV于2022年11月首次获批上市）的报告。通过通用名和商品名（ELAHERE）识别MIRV相关报告，仅纳入MIRV记录为主要可疑药物（role code = PS）的报告，并按FDA推荐程序去除重复报告，排除男性患者报告。不良事件按MedDRA 28.1版在首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）层面编码，并应用标准化MedDRA查询（SMQ）评估角膜疾病、结膜疾病、晶状体疾病、泪器疾病和间质性肺病等临床相关不良事件类别。不成比例分析采用4种互补算法：报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩器（MGPS），阳性信号需同时满足预设阈值。TTO分析评估不良事件发生模式。外部验证使用EudraVigilance数据库。

三、研究结果

1. 1.
   FAERS数据库中的不良事件特征
   在FAERS中共识别出1,249份MIRV相关报告，对应2,577个不良事件。在SOC层面，眼部疾病是最常报告的不良事件（n = 593），并显示出最强的不成比例信号（ROR：13.79，95% CI：12.58–15.12）。在PT层面，报告频率最高的3个不良事件为视力模糊（n = 97）、周围神经病变（n = 95）和白内障（n = 75）。
2. 2.
   不成比例分析检出的安全性信号
   在检出的安全性信号中，按IC025值排序，最强的信号为角膜炎（ROR：390.64，PRR：383.08，EBGM05：269.06，IC025：5.06）、角膜病变（ROR：487.9，PRR：479.78，EBGM05：323.68，IC025：4.87）及肺炎（ROR：56.93，PRR：55.37，EBGM05：43.35，IC025：4.64）。共识别出44个阳性PT层面信号。常见已列明不良事件包括视力模糊、周围神经病变、白内障、腹泻及腹痛。潜在新型（未列明）信号包括失明、结肠炎、肺纤维化、青光眼、肠穿孔及散光。
3. 3.
   发病时间分析
   TTO分析显示，42.9%的不良事件在治疗启动后1个月内发生，提示早期发生模式。
4. 4.
   EudraVigilance数据库外部验证
   在EudraVigilance数据库中识别出527份MIRV相关报告。在SOC层面，眼部疾病再次显示出最强的不成比例信号，与FAERS结果一致。在PT层面，报告频率最高的不良事件为肺炎（n = 47）、周围神经病变（n = 45）和视力模糊（n = 43），而角膜炎、角膜病变及肺炎显示出最强的不成比例信号。FAERS与EudraVigilance之间共识别出29个重叠阳性信号，进一步支持所观察到的安全性信号的稳健性。
   四、讨论与结论
   讨论部分强调，这项双数据库药物警戒研究提供了与MIRV已知眼部毒性特征一致的可靠真实世界证据，并识别出需进一步临床关注的其他潜在安全性信号。研究结论为：FAERS和EudraVigilance两个独立数据库的一致性结果支持MIRV眼部毒性特征的稳健性，同时识别出包括失明、结肠炎、肺纤维化、青光眼、肠穿孔和散光在内的潜在新型安全性信号。这些发现可能有助于临床医生优化接受MIRV治疗患者的风险评估与监测策略。