《Clinical Therapeutics》：Treatment Patterns and Change in Pain Medication Utilization in Pediatric Patients Treated With Selumetinib: A US Claims Database Analysis
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目的：司美替尼于2020年4月10日首次获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗年龄≥2岁伴有症状性、不可手术丛状神经纤维瘤的1型神经纤维瘤病儿科患者。这项非干预性回顾性队列研究评估了儿科患者的司美替尼治疗模式和疼痛药物使用情况。
方法：利用Merative
目的：司美替尼于2020年4月10日首次获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗年龄≥2岁伴有症状性、不可手术丛状神经纤维瘤的1型神经纤维瘤病儿科患者。这项非干预性回顾性队列研究评估了儿科患者的司美替尼治疗模式和疼痛药物使用情况。
方法：利用Merative MarketScan研究数据库，识别年龄2–18岁且有≥2次司美替尼处方配药记录的患者。符合条件的患者在首次司美替尼处方索赔（索引日）前后均有连续6个月的入组记录。研究人员评估了覆盖天数比例以评价依从性。确定了司美替尼停药时间和重新启用时间。评估了用药前后的处方止痛药使用情况。
结果：中位年龄为13.0岁，N=89。平均覆盖天数比例为83.5%，患者依从性为69.7%。索引日后6个月时的持续治疗概率为85.4%（中位停药时间为2.25年）。约20%停药患者后来重新启用司美替尼。索引日后疼痛药物使用略有下降。在司美替尼依从患者中，疼痛药物使用减少；非依从患者的使用无差异。
结论：大多数儿科患者对司美替尼治疗依从，并持续治疗≥6个月。司美替尼启用后6个月，疼痛药物使用有小幅减少。
研究背景与问题
神经纤维瘤病1型是一种遗传性疾病，全球发病率约为1/3000。丛状神经纤维瘤是神经鞘肿瘤，发生于高达50%的NF1患者中，可导致疼痛、功能受限、畸形和器官压迫等临床表现。疼痛是NF1-PN最常见且最致残的表现之一，约50%-70%的儿科NF1-PN患者经历PN相关疼痛，约33%的儿科患者定期使用处方止痛药来控制疼痛。研究表明，定期使用止痛药的NF1-PN患儿整体生活质量更差，更易出现抑郁和焦虑症状。尽管已有临床试验证明司美替尼能够缩小PN体积并减轻PN相关疼痛，但关于司美替尼在真实临床实践中与处方止痛药使用之间关联的信息仍然有限。此外，既往研究多基于开放式理赔数据库，可能低估了实际依从性和持续性。因此，本研究旨在：（1）评估接受司美替尼治疗的儿科患者的真实世界治疗模式，包括依从性、持续性/停药和重新启用情况；（2）评估司美替尼启用和依从性与处方止痛药使用之间的关联。
研究方法
本研究为非干预性、回顾性队列研究，数据来源于美国闭式理赔数据库Merative MarketScan研究数据库。研究期间为2019年10月1日至2023年6月30日，识别期为2020年4月10日（司美替尼首次获FDA批准用于儿科患者之日）至2022年12月31日。纳入标准包括：年龄2-18岁，在识别期内有≥2次司美替尼处方配药记录，且在索引日前和后均有≥6个月的连续入组记录。排除标准包括：有临床试验参与证据、缺失年龄或性别数据、或在索引日诊断为恶性周围神经鞘瘤。主要分析方法包括：采用覆盖天数比例评价依从性，定义PDC≥80%为依从；采用Kaplan-Meier分析评估停药时间和持续治疗概率；采用配对广义估计方程逻辑回归模型评估索引日前后的处方止痛药使用变化，模型校正了性别、年龄和查尔森合并症指数评分。
研究结果
患者人口学特征：共纳入89例符合条件患者，其中58例为男性，中位年龄13.0岁，平均查尔森合并症指数评分为1.97。31.5%的患者享有Medicaid保险，其余为商业保险。65.2%的患者医疗记录中有NF1和PN诊断编码。最常见的NF1相关合并症为注意力缺陷多动障碍和脊柱侧弯。
治疗模式——药物依从性：索引日后6个月，平均覆盖天数比例为83.5%，69.7%的患者被认为依从。年轻患者依从性更高：2-5岁年龄组依从率为87.5%，6-11岁组为71.4%，12-18岁组为66.0%。性别与依从性显著相关，74.2%的依从患者为男性，而非依从患者中男性仅占44.4%。逻辑回归分析显示，年龄每增加一岁，依从概率降低10%，但未达到统计学显著性。
治疗模式——药物持续性/停药与重新启用：索引日后3个月和6个月的持续治疗概率分别为95.5%和85.4%，中位停药时间为2.25年。36例停药患者中，7例后来重新启用司美替尼，其中71.4%的重新启用发生在停药后6个月内。按年龄分组分析显示，各年龄组的停药率分别为37.5%、35.7%和43.4%。
疼痛药物使用：索引日前，25.8%的患者使用了任意止痛药，索引日后降至18.0%。阿片类药物、加巴喷丁和处方非甾体抗炎药的使用均有所下降，处方对乙酰氨基酚使用无变化。广义估计方程逻辑回归模型显示，索引日后处方止痛药使用降低了38%，主要由加巴喷丁和阿片类药物使用减少驱动。在依从司美替尼治疗的患者中，处方止痛药使用减少了54%；而在非依从患者中，索引日前后的处方止痛药使用无差异。
讨论与结论
本研究表明，大多数接受司美替尼的儿科患者对治疗依从，近70%的患者在6个月时被认为依从。依从性随年龄增长呈下降趋势，且与性别显著相关。值得注意的是，依从司美替尼治疗的患者处方止痛药使用减少，而非依从患者则未见此变化，这进一步强化了治疗依从性与改善结局之间的联系。本研究的持续性估计值高于既往基于开放式理赔数据库的研究，这可能归因于闭式理赔数据库更能完整捕捉处方记录。约20%停药患者后来重新启用司美替尼，多数重新启用发生在停药后6个月内。处方止痛药使用的减少主要由加巴喷丁和阿片类药物使用下降驱动，这对于减少儿科患者暴露于阿片类药物的潜在风险具有重要意义。研究局限性包括：样本量较小，尤其是最年轻的年龄亚组；无法获取停药和重新启用的原因；仅评估处方配药行为而非实际用药情况；研究期限相对较短。未来需要更大样本量和更长随访期的研究，以及在美国以外国家开展的补充研究。
研究结论翻译：本文呈现的结果表明，大多数接受司美替尼治疗的儿科患者对其治疗依从，五分之一的停药患者后来重新启用了司美替尼治疗。此外，这些数据显示，司美替尼启用后处方止痛药使用略有减少，主要由这些患者中加巴喷丁和阿片类药物使用的减少所驱动。值得关注的是减少患者暴露于阿片类药物的潜在益处，特别是在儿科人群中，考虑到长期使用阿片类药物相关的潜在风险。
